Bei der Herstellung von Ribosomen baut das Exosom überschüssige Ribonukleinsäuren ab. Um die Ziel-RNA zu erkennen, identifizieren Exosome ein spezifisches Erkennungssignal, vergleichbar mit einem Barcode, das dem Exosom den Aufenthaltsort der zu entfernenden RNA signalisiert.
Ribosomen bestehen aus zahlreichen ribosomalen Proteinen und ribosomaler Ribonukleinsäure (rRNA). Um die r-Proteine und die verschiedenen rRNAs korrekt zusammenzusetzen, werden in eukaryotischen Zellen unter anderem mehr als 200 Helfer-Proteine, sogenannte Ribosomen-Biogenese-Faktoren, benötigt. Drei der insgesamt vier verschiedenen rRNAs werden aus einer großen Vorläufer-RNA hergestellt. Sie müssen zu bestimmten Zeitpunkten des Herstellungsprozesses „zurechtgeschnitten“ werden, wobei nicht mehr benötigte Bereiche beseitigt werden. „Da diese Vorgänge unumkehrbar sind, ist dafür eine besondere Kontrolle nötig“, erklärt Ed Hurt vom Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg. Ein wichtiger Teil dieser überschüssigen ribosomalen RNA wird durch das Exosom abgebaut. Alle Proteinuntereinheiten bilden eine fass-ähnliche Struktur, durch das die RNA geschleust wird. Am Ende dieses Kanals sitzt die Untereinheit des Exosoms, die die RNA in ihre Einzelbausteine zerlegt. „Dieser Prozess ist bereits recht gut beschrieben – aber bisher haben wir noch nicht verstanden, wie das Exosom seine Ziel-RNA erkennt und von den zahlreichen RNA-Molekülen unterscheidet, die unversehrt bleiben müssen“, erläutert Ed Hurt.
Aus der Forschungsgruppe von Prof. Hurt konnten nun Matthias Thoms und Dr. Emma Thomson zwei Ribosomen-Biogenese-Faktoren ausmachen, die sich in räumlicher Nähe zur Ziel-RNA auf dem unfertigen Ribosom befinden und das Exosom zu seiner Ziel-RNA leiten. Beide Protein-Faktoren agieren während der Ribosomenherstellung, was aber räumlich und zeitlich voneinander getrennt abläuft. Obwohl beide Proteine unterschiedlich aufgebaut sind, besitzen sie eine entscheidende Gemeinsamkeit: Die Heidelberger Wissenschaftler entdeckten bei beiden eine kurze Signalsequenz, die mit einem Barcode oder einer Postleitzahl vergleichbar ist. Durch dieses Erkennungssignal wird ein Helfer-Protein des Exosoms rekrutiert, das die Ziel-RNA präsentiert. Das Exosom kann dann mit seiner Aufgabe beginnen und die nicht mehr benötigte RNA schreddern.
Die Wissenschaftler der Hurt-Gruppe wollen nun weitere Proteine mit der beschriebenen Signalsequenz identifizieren, um herauszufinden, wie das Exosom ein derart breites Spektrum unterschiedlicher RNA eliminieren kann. „Das Exosom ist ein universaler Proteinkomplex, der für die ‚RNA-Homöostase‘, also das Gleichgewicht zwischen RNA-Aufbau und -abbau, in allen Zellen essentiell ist. Wir nehmen an, dass diese Art der Ziel-RNA-Erkennung, wie wir sie entdeckt haben, einen allgemeinen Mechanismus für die Regulation des Exosoms darstellt“, erklärt Prof. Hurt. „Daher könnten unsere Erkenntnisse auch zu einem besseren molekularen Verständnis von Krankheiten führen, bei denen Defekte im Exosom beziehungsweise deren Helferproteinen nachgewiesen wurden.“ So seien Mutationen in Bestandteilen des Exosoms bekannt, was zu Autoimmunkrankheiten oder multiplen Myelomen beim Menschen führen könne. Originalpublikation: The Exosome Is Recruited to RNA Substrates Through Specific Adapter Proteins Ed Hurt et al.; Cell, doi: 10.1016/j.cell.2015.07.060; 2015