Das Endoplasmatische Retikulum gerät mit zunehmendem Alter sowie unter Stress verstärkt aus dem oxidativen Gleichgewicht. Das wiederum ist für die Ausbildung von Disulfidbrücken essentiell, die ihrerseits eine zentrale Rolle für die korrekte Proteinfaltung spielen.
Jede Zelle besteht aus verschiedenen Kompartimenten. Eines davon ist das Endoplasmatische Retikulum (ER). Hier reifen unter anderem Proteine, die in die Blutbahn abgegeben werden in einem oxidativen Milieu. Eine Art Qualitätskontrolle, die Proteinhomöostase, sorgt dafür, dass das oxidative Milieu aufrechterhalten wird und Disulfidbrücken ausgebildet werden können. Disulfidbrücken formen und stabilisieren die dreidimensionale Proteinstruktur und sind somit essentiell für eine einwandfreie Funktion der sekretorischen Proteine. Wissenschaftler am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin konnten nun erstmals zeigen, dass das Endoplasmatische Retikulum im Alter seine oxidative Kraft verliert, wodurch sich das reduzierende/oxidierende Gleichgewicht – kurz Redox – in diesem Kompartiment verschiebt. Damit sinkt die Fähigkeit, die für die korrekte Proteinfaltung so wichtigen Disulfidbrücken auszubilden. In der Folge können viele Proteine nicht mehr korrekt reifen und werden instabil.
Es war zwar bekannt, dass es im Alter zu einer vermehrten Proteinmissfaltung kommt, aber nicht, ob dadurch auch das Redox-Gleichgewicht beeinflusst wird. Ebenso wenig war bekannt, dass der Verlust an oxidativer Kraft im ER auch das Gleichgewicht in einem weiteren Kompartiment der Zelle zum Kippen bringt: Umgekehrt nimmt nämlich das ansonsten Protein-reduzierende Cytosol im Alter oxidierende Eigenschaften an, was zu den bekannten oxidativen Proteinschädigungen wie die Freisetzung freier Radikale führt. Abgebildet ist eine einzelne Muskelzelle des Fadenwurms, die den Fluoreszenzsensor Redox-GFP im Endoplasmatischen Retikulum synthetisiert. Der Sensor wird mit zwei verschiedenen Wellenlängen angeregt. Grüne Bereiche signalisieren reduzierende Bedingungen und blaue Bereiche oxidierte Zustände. Maßstabsleiste entspricht 10 µm. © Kirstein, FMP „Bislang war völlig unklar, was im Endoplasmatischen Retikulum während des Alterungsprozesses passiert. Diese Frage haben wir nun beantworten können“, sagt Dr. Janine Kirstein, Erstautorin der Studie. Gleichzeitig konnten die Wissenschaftler zeigen, dass es eine starke Korrelation zwischen Proteinhomöostase und Redox-Gleichgewicht gibt. „Das ist absolut neu und hilft uns besser zu verstehen, warum sekretierte Proteine wie unsere Antikörper im Alter und nach Stress instabiler werden und an Funktion verlieren. Dies könnte erklären, warum die Immunabwehr im Alter abnimmt“, so die Biologin weiter.
Den Verfall der oxidativen Milieus konnten die Forscher auch nach Stress nachweisen. Synthetisierten sie in der Zelle amyloide Proteinfibrillen, die Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Chorea Huntington hervorrufen, setzten sie die gleiche Kaskade in Gang. Außerdem konnten sie zeigen, dass Amyloide, die in einem bestimmten Gewebe synthetisiert werden, auch negative Auswirkungen auf das Redox-Gleichgewicht in einem anderen Gewebe im selben Organismus haben. „Proteinstress führt zu den gleichen Auswirkungen wie das Alter“, erläutert Kirstein. „Insofern sind unsere Erkenntnisse nicht nur für das Altern, sondern auch für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer interessant.“ Für ihre Experimente nutzte das Forscherteam den Fadenwurm. Durch seine Transparenz, konnten die Forscher fluoreszenz-basierte Sensoren verwenden, um die Oxidation in den einzelnen Zellkompartimenten zu messen. Am lebenden Fadenwurm konnte so genau verfolgt werden, wie sich der Redox-Zustand im Alter verändert. Zusätzlich wurde der Einfluss der Proteinaggregation an kultivierten Zellen menschlichen Ursprungs untersucht. Die Daten waren deckungsgleich mit denen im Fadenwurm.
„Wir wissen jetzt eine ganze Menge mehr, haben aber auch gelernt, dass Altern wesentlich komplexer ist, als bislang angenommen“, betont Biologin Kirstein. So ist beispielsweise die Übertragung des Proteinfaltungsstress auf das Redox-Gleichgewicht – sowohl innerhalb der Zelle von einem Kompartiment zum anderen als auch zwischen zwei verschiedenen Geweben – noch völlig unklar. Dennoch ist die Altersforschung durch den Fund ein ganzes Stück weitergekommen, zumal er auch einen praktischen Nutzen verspricht. Das Redox-Gleichgewicht könnte künftig als Basis für neue Biomarker dienen, um sowohl Alterungs- als auch neurodegenerative Prozesse zu diagnostizieren. Janine Kirstein: „Der Ansatz wird momentan sicher weniger zu therapeutischen Zwecken genutzt werden können, aber die Entwicklung diagnostischer Werkzeuge ist durchaus vorstellbar.“ Originalpublikation: Proteotoxic stress and ageing triggers the loss of redox homeostasis across cellular compartments Janine Kirstein et al.; EMBO Journal, doi: 10.15252/embj.201591711; 2015
