Einblicke in die Wanderungsbewegungen von Nervenzellen: Der Transkriptionsfaktor Bcl11a spielt bei der Steuerung der neuronalen Migration im Neocortex eine wichtige Rolle. Mutationen von Bcl11a gehen zudem mit einer gestörten Entwicklung des Großhirns einher.
Der Neocortex besteht aus sechs verschiedenen Schichten, die parallel zur Oberfläche des Gehirns verlaufen. Und in jeder dieser Schichten siedeln jeweils besondere Nervenzellen. Diese Neuronenpopulationen unterscheiden sich nicht nur in ihren Verschaltungsmustern, sondern sie besitzen sogar so etwas wie eine positionsabhängige Identität mit ganz spezifischen Eigenschaften. Wissenschaftler um Professor Stefan Britsch vom Institut für Molekulare und Zelluläre Anatomie der Universität Ulm liefern nun neue Erkenntnisse zur Entwicklung des Neocortex. „Eine Schlüsselrolle in diesem komplexen Prozess spielt die neuronale Migration. Denn die zellulären Wanderungsbewegungen sorgen dafür, dass die neuronalen Vorläuferzellen ihren jeweiligen Bestimmungsort in den unterschiedlichen Schichten des Neocortex finden, bevor sie dort ausreifen und sich in die schichtspezifischen neuronalen Schaltkreise integrieren“, erklärt Britsch. Er hat gemeinsam mit seinem Mitarbeiter Dr. Christoph Wiegreffe einen neuen molekularen Mechanismus entdeckt, über den die Entwicklung des Neocortex reguliert wird. In Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern konnten die Forscher zeigen, dass der Transkriptionsfaktor Bcl11a bei der Steuerung der neuronalen Migration im Neocortex eine entscheidende Rolle spielt. Sie konnten außerdem nachweisen, dass über diesen Genschalter die Expression eines bestimmten „Wegfindungsproteins“ (Sema3c) aus der Gruppe der Semaphorine beeinflusst wird, das die radiale Migration der Nervenzellen steuert. Versuche im Mausmodell zeigten, dass bei der vorderhirnspezifischen Mutation von Bcl11a nicht nur der Neocortex viel schmaler ist als im Normalfall, sondern auch die Schichtung des Gehirns nicht mehr klar abgegrenzt ist. „Wir konnten zudem Belege dafür liefern, dass fehlerhafte Wanderungsbewegungen von kortikalen Neuronen mit einer gestörten Polarität der Nervenzellen einhergehen“, ergänzt Dr. Christoph Wiegreffe.
Gleichwohl die Resultate Ergebnisse der Grundlagenforschung sind, haben sie zugleich erhebliche klinische Relevanz. So wurden vor kurzem erstmals Mutationen von Bcl11a im Menschen entdeckt, die mit einer gestörten Entwicklung des Großhirns einhergehen. Bei den Betroffenen verzögern sich dadurch Sprachentwicklung und intellektuelle Reifung. Auch Autismus-Spektrum-Störungen sind auf subtile Fehler bei der Neuronenwanderung zurückzuführen. „Dabei spielen sowohl das Migrationsverhalten der neokortikalen Nervenzellen selbst eine Rolle als auch damit verbundene zelluläre ‚Identitätsprobleme‘ und Verschaltungsstörungen“, so die Hirnforscher. Per „Live Cell Imaging“ konnte das Forscherteam die Wanderungsbewegungen einzelner Neuronen filmen. Neben klassischen konditionellen Gen-Knockout-Strategien in der Maus (loss-of-function-Ansatz) haben die Wissenschaftler zudem sogenannte gain-of-function-Ansätze verwendet, um bestimmte Phänotypen der Mutation aufzuheben und damit die Funktion spezifischer Gene im Gehirn besser charakterisieren zu können. Das methodische Spektrum der Studie reichte von molekularbiologischen und immunhistologischen Methoden bis hin zu Bildgebungsverfahren wie der konfokalen Mikroskopie und dem Live Cell Imaging. Zeitrafferaufnahmen von migrierenden Neuronen im Neocortex. Oben: Wanderungsbewegungen einer Kontrollneurone; unten: Wanderungsbewegungen einer Bcl11a-mutanten Nervenzelle. © Quelle: Wiegreffe et al., Neuron 2015 Die Ulmer Wissenschaftler konnten damit nicht nur belegen, dass die mutationsbedingten Migrations- und Polaritätsdefekte zum Teil auf die Bcl11a-vermittelte erhöhte Expression von Sema3c zurückzuführen sind, sondern es ist ihnen zudem gelungen, durch die Normalisierung des axonalen Wegfindungsproteins das Auftreten von Migrationsdefekten bei der Hirnentwicklung zu verhindern. „Mit diesen neuen Erkenntnissen zur Neuronenwanderung konnten wir grundlegende Fragen bei der Gehirnentwicklung klären sowie ein besseres Verständnis für die Entstehung von Erkrankungen des Gehirns und des Nervensystems schaffen“, sind Britsch und Wiegreffe überzeugt. Originalpublikation: Bcl11a (Ctip1) Controls Migration of Cortical Projection Neurons through Regulation of Sema3c Christoph Wiegreffe et al.; Neuron, doi:10.1016/j.neuron.2015.06.023; 2015
