Die homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) ist ein häufiges Merkmal von high-grade epithelialen Karzinomen der Eileiter, Ovarien und von primär peritonealem Ursprung.1 Sie ist assoziiert mit einer Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren (PARPi) und rückt deshalb zunehmend als Biomarker für eine mögliche Behandlung mit PARPi in den Fokus.1
Bei der homologen Rekombinations-Defizienz handelt es sich um einen Defekt in der DNA-Reparatur. Der Ausfall dieses homologen Rekombinations-Reparatursystems (HRR) verstärkt insgesamt die genomische Instabilität der Tumorzellen.
Bei Krebserkrankungen wird dies häufig durch Mutationen in HRR-relevanten Genen verursacht. Zu diesen zählen zum Beispiel BRCA1, BRCA2, RAD51D oder PALB2. Zudem können eine Reihe weiterer Ursachen, wie beispielsweise eine Hypermethylierung des BRCA1-Genpromotors, zu einer HRD führen.
Da die homologe Rekombinationsreparatur über verschiedene Parameter gesteuert wird, erfolgt der Nachweis der HRD indirekt über Surrogatmarker. Die Testung basiert u. a. auf der Untersuchung von Genen, die für das HRR relevant sind, wie beispielsweise BRCA1/2.
Zusätzlich wird das Maß der genomischen Instabilität untersucht. Diese wird als HRD-Score analysiert, wie z.B. in Form des Loss of Heterozygosity (LOH)-Score.1 In der klinischen Praxis ist die Bestimmung des HRD-Status durch das jeweils verwendete Analyseverfahren definiert.3,4 Diese Verfahren sind nicht direkt vergleichbar, da sie auf unterschiedlichen klinischen Validierungsstudien basieren. Um zwischen positiven bzw. negativen HRD-Scores zu unterscheiden, werden Cut-off Werte anhand klinischer Validierungen festgelegt.
Tumoren mit HRD zeichnen sich durch Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren aus.1 Für Patientinnen mit HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom bedeutet dies, dass sie von einer PARP-Inhibitor Therapie profitieren können.
Die Analyse des HRD-Status kann z. B. über FoundationOne® CDx erfolgen. Dieser Assay ist zur Bestimmung des HRD-Status von Patientinnen mit Ovarialkarzinom klinisch validiert.2
Der HRD-Status wird durch FoundationOne® CDx über den BRCA1/2-Mutationsstatus und den LOH-Score analysiert. HRD-Positivität ist gegeben, wenn
Im FoundationOne® CDx Report wird die HRD nicht explizit ausgewiesen. Vielmehr führt der Bericht den LOH-Score ≥ 16 % sowie die gefundenen Alterationen in BRCA1 und BRCA2 aus. Angezeigt wird dies nur bei Ovarialkarzinomen.
Referenzen:
