Treg: Immunsuppression mittels Zelltherapie

Treg: Immunsuppression mittels ZelltherapieBei Organversagen im Endstadium ist die Organtransplantation die Behandlung der Wahl.¹Während sich das kurzzeitige Outcome nach einer Transplantation in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert hat, bereiten die chronische Organabstoßung sowie Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie weiterhin Sorgen.¹Ein möglicher Ansatz zur Begrenzung der Immunreaktionen und zur Behandlung der Graft-versus-Host-Disease (GvHD)ist die Therapie mit immunsuppressiven, regulatorischen T-Zellen (T_reg).^1–3 Dieser Behandlungsansatz soll das Gleichgewicht von überwiegend proinflammatorischen T-Zellen zu einer mit T_reg angereicherten T-Zell-Population hin verschieben.⁴

T_reg: T-Zellen mit einer großen HeterogenitätT_reg sind CD4⁺-T-Zellen, die sich abhängig von ihren Oberflächenmarkern, ihren Aktivierungsmechanismen und ihrer Funktionsweise in verschiedene Subpopulationen einteilen lassen.¹ Sie nutzen eine Vielzahl von kontaktab- und unabhängigen Mechanismen, um ihre suppressive Funktion auf verschiedene Zellen wie CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen (DCs), natürliche Killerzellen und B-Zellen auszuüben.¹Viele Eigenschaften und Mechanismen der T_reg-Populationen sind redundant, weshalb sie nicht vollständig zu unterscheiden sind.⁵ Die am besten zu identifizierenden T_reg sind die aus dem Thymus stammenden CD4⁺ T_reg.⁴ Sie exprimieren konstitutiv CD25 sowie den Transkriptionsfaktor Factor Forkhead box P3 (FoxP3).⁴ Zudem weisen sie eine geringe Expression des Oberflächenantigens CD127 auf.⁴ Ihre Population macht etwa 5 bis 10% aller peripheren CD4⁺-T-Zellen aus.⁶

Verwendung von T_reg als ZelltherapieUm T_reg als Therapie bei der Organtransplantation verwenden zu können, werden sie zunächst aus peripherem Blut isoliert.⁴ Da die Anzahl der gewonnen Zellen gering ist, müssen sie im nächsten Schritt expandiert werden.^1,4 Hierzu werden sie ex vivo in Gegenwart von hochdosiertem IL-2 mit anti-CD3/CD28-beschichteten Beads versetzt (polyklonale Expansion).¹ Die gewonnene Zellpopulation ist jedoch nicht rein, sondern mit Effektor-T-Zellen kontaminiert.¹Um eine Infusion aktivierter Effektor-T-Zellen zu vermeiden und ein Auswachsen anderer Zellen zu verhindern, kann der Zellkultur Sirolimus zugefügt werden.⁴ Zudem besteht die Möglichkeit anstatt polyklonaler T_reg Antigen-spezifische T_reg zu verwenden, die zuvor mit aktivierten, allogenen B-Zellen in Gegenwart von IL-2 kultiviert wurden.¹ Erste Daten weisen darauf hin, dass Antigen-spezifische T_reg eine Alloimmunreaktion stärker unterdrücken als polyklonale T_reg.¹ Die fertig aufbereitete Zelltherapie wird den Patient*innen schließlich in Form einer Infusion verabreicht.¹

Aktueller Stand der ForschungSeit der ersten T_reg-Infusion bei Patient*innen mit GvHD wurden mehrere klinische Studien der Phase I oder Phase I/II begonnen oder bereits abgeschlossen.⁵Daten der groß angelegten ONE-Studie wurden 2020 veröffentlicht.⁷ Getestet wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Zelltherapie bei Nierentransplantationen sowie deren Einfluss auf das Immunsystem.⁷ Es zeigte sich, dass mit der Zelltherapie die immunsuppressive Therapie bei etwa 40% der Patient*innen reduziert und das Risiko für Nebenwirkungen minimiert werden konnte.⁷Darüber hinaus erwiesen sich die T_reg als ebenso sicher wie die üblichen Medikamente.⁷Auch erkrankte keiner der Patient*innen an einer Infektion mit Herpesviren, die nach einer Transplantation häufig zu Komplikationen führt.⁷
Nachfolgend soll nun die Phase-IIb TWO-Studie untersuchen, inwiefern autologe T_reg genutzt werden können um den Bedarf für Immunosuppression nach einer Nierentransplantation zu minimieren.⁸AusblickObwohl mehrere Studien zur Zelltherapie vielversprechende Ergebnisse zeigten, bleiben noch viele Fragen offen. So müssen die optimale Konzentration und auch der beste Infusionszeitpunkt erst noch ermittelt werden.⁵ Auch zeigte sich, dass immunsuppressive Wirkstoffe wie Tacrolimus, Methylprednisolon oder Mycophenolat einen dosisabhängigen, negativen Einfluss auf die Viabilität und die Proliferation von T_reg haben.¹⁰ Deshalb muss in weiteren Studien untersucht werden, welche Kombinationstherapie am wirksamsten ist und wie die Behandlungsschritte aufeinander abgestimmt werden können.⁵ Zudem ist die Zelltherapie sehr zeit- und kostenintensiv und Langzeitdaten fehlen bisher.⁵Dennoch könnten sich mit der Zelltherapie zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Hierzu bedarf es allerdings noch weiterer klinischer Studien.¹

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Referenzen:

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Quell Therapeutics Limited, A single-arm, open-label, multi-center, phase I/II study evaluating the safety and clinical activity of QEL-001, an autologous CAR T regulatory cell treatment targeting HLA-A2, in HLA-A2/A28neg patients that have received an HLA-A2pos liver transplant, URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05234190 (Zuletzt aufgerufen: 18.07.2024).
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