Zelltherapien sind neben Checkpoint-Inhibitoren ein weiterer Behandlungspfeiler in der Immunonkologie. Als Teil der erworbenen zellulären Immunantwort sind T-Zellen in der Lage, Antigene auf veränderten Zellen zu erkennen und diese zu zerstören. Viele Krebszellen können sich dieser Immunantwort jedoch entziehen, indem sie kein erkennbares Tumorantigen auf Ihrer Zelloberfläche tragen oder die Expression von MHC-Komplexen herunterregulieren. Hier setzt die CAR-T-Zelltherapie an: Durch die Modifikation von T-Zellen soll es wieder möglich werden, dass diese Tumorzellen erkennen und bekämpfen.
Die T-Zellen spielen bei der Eliminierung von Tumorzellen eine bedeutende Rolle: Über einen Antigenrezeptor auf ihrer Oberfläche – den T-Zell-Rezeptor – erkennen sie neben Krankheitserregern auch sogenannte tumorassoziierte Antigene (TAA), die mittels MHC- (major histocompatibility complex) bzw. HLA- (human leukocyte antigen-) Molekülen präsentiert werden. Bindet die T-Zelle an diesen antigenpräsentierenden Komplex, so wird sie aktiviert und beginnt, die Tumorzelle zu bekämpfen.1,2 Viele Tumoren haben jedoch Strategien entwickelt, dieser Immunreaktion zu entkommen: Beispielsweise können die T-Zellen die Tumorzellen nicht mehr erkennen, wenn diese keine MHC/HLA-Moleküle oder keine tumorassoziierten Antigene exprimieren.3,4
Doch genau an diesem Punkt hat die CAR-T-Zelltherapie die Krebsbehandlung revolutioniert.5-11 Im Rahmen dieser Therapieform werden T-Zellen der an Krebs erkrankten Patient:innen außerhalb des Körpers gentechnisch verändert und mit einem künstlichen Rezeptor gegen ein ausgewähltes Antigen, dem chimären Antigenrezeptor (CAR), ausgestattet. Hierbei handelt es sich um ein gentechnisch erzeugtes chimäres Protein. Es besteht aus einer extrazellulären, antigenerkennenden Domäne, die dem antigenbindenden Teil eines monoklonalen Antikörpers entspricht, einer Hinge-Region, einer Transmembrandomäne und mindestens zwei intrazellulären Domänen.5 Diese umfassen eine T-Zell-Signaldomäne für die Aktivierung der T-Zell-Antwort sowie eine kostimulatorische Domäne zur Verstärkung der T-Zell-Antwort und der Persistenz. Über den CAR sind die T-Zellen dann wieder in der Lage die Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören.5
Bereits 1993 wurde die erste Generation von CAR-T-Zellen entwickelt, gefolgt von der zweiten Generation in 2004. Die erste FDA-Zulassung erfolgte 2017 für die CD19-CAR-T-Zelltherapie bei zwei hämatologischen Neoplasien.12 Aktuell sind CAR-T-Zelltherapien für lymphatische Neoplasien (DLBCL, HGBCL, PMBCL, FL, MCL), dem Multiplem Myelom und der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) in bestimmten Behandlungsstadien zugelassen.13–15 Hier sind die Zielantigene BCMA und CD19.5,16 Weitere potenzielle molekulare Zielstrukturen neben CD19 und dem B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) umfassen u. a. CD20, CD22, CD30, CD38, SLAMF7, Igk-Leichtketten, Natural-Killer Group 2 Member D (NKG2D) und den Rezeptortyrosinkinase-ähnlichen Orphan-Rezeptor 1 (ROR1).5,16
Weiterführende Informationen zum Herstellungsprozess der CAR-T-Zellen finden Sie hier und unter www.bms-onkologie.de/Zelltherapie.
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HE-DE-2300353
