Das Protein PQBP1 erkennt ganz spezifisch retrovirale DNA, bindet an sie und zudem an die zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS). Durch diese Verbindung kann cGAS eine Signalkette anschalten, die das angeborene Immunsystem und später das spezifische Immunsystem aktiviert.
Dendritische Zellen sind grundsätzlich in der Lage, HIV-1 als Eindringling zu erkennen. Bislang war allerdings unklar, wie die Zellen das Virus als „fremd“ erkennen können. Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts um Dr. Renate König, Leiterin der Forschungsgruppe „Zelluläre Aspekte von Pathogen-Wirt-Interaktionen“ haben gemeinsam mit internationalen Kollegen entdeckt, dass dem Eiweiß Polyglutamin-Bindungsprotein 1 (PQBP1) hierbei eine wichtige Rolle zukommt. Sie haben nachgewiesen, dass dieses Protein ganz spezifisch retrovirale DNA erkennt und bindet. Zwar liegt die Erbinformation von Retroviren, zu denen das HIV gehört, normalerweise als RNA vor. Bevor sie ins Genom der Wirtszelle integriert werden kann, muss sie jedoch zunächst in DNA umgeschrieben werden. PQBP1 erkennt diese DNA, bindet an sie und zudem noch an ein weiteres Protein, die sogenannte zyklische GMP-AMP-Synthase (cGAS). Erst durch diese Verbindung kann cGAS eine Signalkette anschalten, die das angeborene Immunsystem und im weiteren Verlauf das spezifische Immunsystem aktiviert. „Wir haben mit PQBP1 einen wichtigen Rezeptor identifiziert, der die Wahrnehmung des HIV-1 durch die Zelle und das Immunsystem vermittelt“, beschreibt König die Forschungsergebnisse. Bisher hatte man angenommen, dass cGAS alleine in der Lage ist, Fremd-DNA zu erkennen. Die Forscher konnten nun einen zusätzlichen wichtigen Baustein dieses Mechanismus identifizieren.
Ohne PQBP1 können die dendritischen Zellen das HI-Virus nicht erkennen. Dies zeigten König und Kollegen anhand von Blutproben von Patienten, die unter dem sehr seltenen Renpenning-Syndrom leiden. Bei Patienten mit dieser neurodegenerativen Erkrankung ist das Gen für PQBP1 mutiert und das Protein daher nicht funktional. Bei den Immunzellen dieser Patienten konnte die retrovirale DNA nicht an das Protein binden, sodass auch die Weiterleitung über cGAS ausblieb. Zwei HI-Viren außerhalb der Zelle (grün). © PEI Dendritische Zellen verfügen grundsätzlich über den hier beschriebenen Mechanismus, der es ermöglicht, nach Kontakt mit retroviraler DNA eine Immunabwehrreaktion anzuschalten. Der identifizierte Mechanismus bietet daher einen potenziellen Ansatzpunkt für eine Therapie: „Ein Anschalten dieses Mechanismus durch ein Adjuvans könnte möglicherweise die Immunantwort gegen HIV im Körper verbessern und damit im Rahmen einer Immuntherapie eingesetzt werden“, erläutert König einen möglichen Nutzen aus den Befunden. Originalpublikation: PQBP1 is a Proximal Sensor of HIV-1 DNA and Initiates cGAS-dependent Innate Immune Signaling Renate König et al.; Cell, doi: 10.1016/j.cell.2015.04.050; 2015
