In diesem Beitrag möchte ich Berichte zusammenfassen und kommentieren, in denen verzögerte, Hyaluronfiller-assoziierte Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Impfung gegen SARS-COV-II beobachtet wurden. Auf Basis der vorhandenen Literatur wie auch eigener Beobachtungen im Patientenkreis gelange ich zur Ansicht, dass wohl keine Komplikation vorliegt, die spezifisch mit der Impfung gegen SARS-COV-II in Verbindung stünde. Sondern es scheint sich um eine Pathologie mit multifaktorieller Kausalität zu handeln, bei der die Impfung gegen SARS-COV-II nur als ein möglicher Auslöser infrage kommt.
Bei einigen berichteten Fällen scheint mir zudem nicht völlig klar, ob es sich differenzialdiagnostisch nicht um ganz andere, bekannte Probleme mit monophasischen Hyaluronfillern handelt, die nicht ursächlich auf allergische Reaktionen zurückzuführen sind.
Die gute Nachricht in jedem Fall: die Inzidenz ist niedrig, die Symptomatik lokal begrenzt und nicht systemisch und der Verlauf komplikationslos unter Behandlung mit oralen Kortikosteroiden. Als Fazit bleibt nur das festzuhalten, was man auch schon vor COVID-19 über verzögerte allergische Reaktionen nach Hyaluronunterspritzungen wusste: Sie kommen vor, wenn auch selten, man sollte darauf vorbereitet sein und auch den Patienten entsprechend darüber aufklären. Der verantwortungsvolle Therapeut wird sich zudem nicht nur auf seine Unterspritzungstechnik verlassen, sondern auch seine Kompetenz im Management von Komplikationen schulen.
Dezember 2020: FDA mit ersten Hinweisen
Bereits im Dezember 2020 kursierten erste Hinweise, dass Hyaluronfiller-assoziierte Entzündungsreaktionen durch die Impfung gegen SARS-COV-II ausgelöst werden könnten. Die US-Gesundheitsbehörde FDA veröffentlichte damals einen Bericht zur Phase-III-Zulassungstudie des mRNA-Impfstoffs von Moderna[1]. Aus diesem Bericht ging hervor, dass drei der 15.184 Patienten, die den Moderna-Impfstoff erhielten, lokale Schwellungen im Gesicht und an den Lippen entwickelten. Alle drei hatten eine Vorgeschichte mit Hyaluronfiller-Injektionen innerhalb der letzten sechs Monate. Die Komplikationen traten innerhalb von 48 Stunden nach der Impfung auf. Zwei Patienten entwickelten Schwellungen im Gesicht, davon eine 46-jährige Frau, die sechs Monate zuvor mit Hyaluron unterspritzt wurde. Die Zweite, eine 51-jährige Frau, hatte erst 2 Wochen vor der Impfung eine Hyaluronunterspritzung. Die dritte Patientin, eine 29-jährige Frau, entwickelte ein Angioödem der Lippe. Sie hatte sich zuvor die Lippen mit Hyaluron aufspritzen lassen, wobei nicht genau bekannt ist, wie lange diese Behandlung zurücklag. Die FDA stufte ihre Komplikation zwar als „medizinisch bedeutsam“ ein, aber nicht als „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“. Dies auch vor dem Hintergrund, dass diese Patientin nach eigenen Angaben schon früher eine ähnliche Reaktion nach einer Grippeimpfung zeigte. Bei allen drei Patientinnen traten nur lokal begrenzte Symptome auf, die unter der Behandlung mit oralen Antihistaminika und Kortikosteroiden vollständig binnen Tagen abklangen.
Obwohl besagter Bericht viele Fragen offen lässt, die für ein Verständnis der kausal mit der Impfung assoziierten Inzidenz wichtig wären, kann man anhand der genannten Zahlen eine grobe Inzidenz von maximal 3 über 15 Tsd. = 0,02 % oder 1 Fall pro 5.000 Behandlungen ermitteln. Lässt man den dritten Fall der Frau mit der Lippenunterspritzung außen vor, dann käme man auf 1 Fall pro 7.500 Behandlungen respektive eine Inzidenz von 0,01 %.
Deutliches Echo trotz niedriger (und unklarer) Inzidenz
Aber wie man auch rechnet, bei einer derartigen Inzidenz wäre die Komplikation zweifellos als „selten“ anzusehen. Wüsste man die Inzidenz derartiger Fälle in der Placebo-Gruppe, dann ließe sich eine relative Häufung derartiger Fälle nach der Impfung vermutlich sogar auf „sehr selten“ (weniger als 1 Fall pro 10.000 Behandlungen) herunterstufen. Gleichwohl verfehlte die Nachricht über eine mögliche Wechselwirkung zwischen Corona-Impfung und Fillerinjektionen ihre Wirkung im hyperaktiven Medienklima seit Ausbruch der Pandemie nicht. Im Web und in den Sozialen Medien löste sie ein erwartbar hohes Echo aus, in medizinischen Fachkreisen wie auch unter Laien. Ob allerdings alle „Fälle“, die dann spontan in Foren, Blogs und auf Instagram berichtet wurden authentisch sind, lässt sich natürlich nicht überprüfen.
Case Studies werfen Fragen auf
Deutlich seltener wurden echte Case Studies veröffentlicht, bei denen die Impfung gegen SARS-COV-II in zeitlich kurzem Abstand zur Unterspritzung mit Hyaluronfiller stattfand. Eine oft zitierte derartige Studie stammt von Munavalli et al. [2]. Sie präsentiert 4 Patienten, bei denen in 3 Fällen nach Impfungen mit Moderna und Biontech mRNA-Vakzinen Ödeme und Erytheme auftraten, die binnen wenige Tage komplikationslos abheilten. Im 4. Fall testete eine Patientin rund 2 Wochen nach einer Hyaluronunterspritzung positiv auf COVID-19. Bei ihr bildeten sich ebenfalls Öderme und Erytheme, bei denen therapeutische Maßnahmen mit Prednison und Doxycyclin zunächst erfolglos blieben. Erst die Auflösung des unterspritzten Hyalurons mit Hyaluronidase sowie eine neuerliche Kombinationstherapie mit Prednison und Clarithromycin führte Wochen später zu sichtbaren Therapieerfolgen.
Bei der Schilderung dieses 4. Falles wird der Praktiker hellhörig. Denn die Differenzialdiagnose verzögerter allergischer Reaktionen ist bisweilen schwierig, was eine bakterielle Infektion à priori ebenso möglich erscheinen lässt. Insbesondere bei einer Reaktion nach 1–4 Wochen nach der Unterspritzung. Kommt es zu einer solchen erst Monate später, dann ist ein bakterielles Geschehen zwar immer noch denkbar, aber gleichwohl sehr unwahrscheinlich. Es scheint daher in diesem Fall nicht ausgeschlossen, dass es sich um eine bakterielle Infektion handelte. Und die Schilderungen des Behandlungsverlaufs sagen mir, dass sich die Kollegen in USA diesbezüglich auch nicht sicher waren, womit sie es konkret zu tun hatten. Darauf deutet die sofortige Gabe von Antibiotika hin.
Doch auch zwei weitere Fälle aus dieser Fallstudie wird man aus Praktiker-Sicht nicht einfach überlesen können. In beiden werden primär Schwellungen einige Wochen nach der Unterspritzung mit monophasischen, quervernetzten Hyaluronfillern (Juvéderm) berichtet. Eine der Patientinnen wurde mit Juvéderm VOLUMA in der Tränenrinne unterspritzt, was mir als langjährige Juvéderm-Anwenderin zumindest als „unorthodox“ erscheint. In der Praxis ist seit Langem bekannt, dass in einem sensiblen Bereich wie der Tränenrinne monophasische Filler zu Problemen neigen, insbesondere solche mit hohem Hyalurongehalt. Selbst das im Hyalurongehalt deutlich niedriger liegende Juvéderm VOLBELLA, das seitens des Herstellers eigentlich für die Behandlung der Tränenrinne vorgesehen ist, produziert 2–4 Wochen nach der Unterspritzung gerne sichtbare Schwellungen, die sich oft nur mit niedrig dosierter Hyaluronidase beseitigen lassen. Bei derartigen Schwellungen handelt es sich aber weder um verzögerte allergische Reaktionen noch bakterielle Infektionen, sondern schlicht und ergreifend um ein verstärktes Quellen des gespritzten Hyalurons durch Wasserbindung im Gewebe. Bei der aktuellen Generation an monophasischen Fillern wie Juvéderm sind derlei Reaktionen zwar selten geworden, aber langjährige Praktiker werden sich erinnern, dass sie bei der Vorgängergeneration noch relativ häufig auftraten. Einige Autoren empfehlen deshalb auch, im Bereich der Tränenrinne vorzugsweise mit biphasischen Fillern zu arbeiten.[3]
Ohne auf die Details der verfügbaren Fallstudien und den dahinterstehenden Krankengeschichten weiter eingehen zu wollen, erschließt sich mir jedenfalls nicht, dass es sich bei all diesen nun berichteten Fällen tatsächlich um verzögerte Immunreaktionen handelte. Diese Möglichkeit würde sich mit meinem eigenen Praxisgeschehen seit Ausbruch der Pandemie decken. Denn Schwellungen nach Unterspritzungen kamen zwar vor, aber lediglich in einem Fall liegt dabei der Verdacht nahe, dass es sich tatsächlich um eine verzögerte Immunantwort nach einer Impfung handeln könnte. Und in diesem Fall, der erst kürzlich (Oktober 2021) auftrat, war es keine Impfung gegen SARS-COV-II, sondern gegen Influenza.
Fachgesellschaften bleiben vage
Bereits kurz nach der Veröffentlichung der FDA gab es erste Stellungnahmen von Fachgesellschaften, die aber in der Regel vage blieben. Das ist allerdings nicht zu kritisieren, denn auf Basis der verfügbaren Daten wie auch des allenfalls rudimentären Wissens um die immunologischen Zusammenhänge lassen sich kaum detaillierte Empfehlungen geben. Zumal es sich bei den mutmaßlichen Fällen, selbst wenn sie alle auf die Impfung zurückzuführen wären, um keine besonders häufigen Ereignisse handelt, noch dazu in der Regel ohne schweren Verlauf.
Als eine der ersten reagierte die Deutsche Gesellschaft für ästhetische Botulinum-Therapie e. V. (DGBT) im Januar 2021.[4] Tenor: Die Entzündungsreaktionen seien erstens selten und zweitens nur temporär, ließen sich von erfahrenen Therapeuten mit Kortikosteroiden gut behandeln oder als ultima ratio mit Hyaluronidase (Hylase) auflösen. Es sei generell wichtig, sich nur von erfahrenen Ärzten unterspritzen zu lassen, die auch das Management von Komplikationen beherrschten. Und vor allem: Weder solle man Filler-Patienten, die sich gegen Corona impfen lassen wollen, von der Impfung abraten; noch müsse man die Impfung bei Patienten, die sich künftig mit Hyaluron unterspritzen lassen wollen, als Kontraindikation betrachten.
Deutlich weiter ging im Juni die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG): In einer kurzen Stellungnahme auf ihrer Website heißt es: „Wenn jedoch ein Termin für eine Impfung gegen das Corona-Virus ansteht, sollte auf eine Filler-Behandlung in zeitlicher Nähe besser verzichtet werden“. Einige Sätze später aber dann: „Bis zu Hyaluronsäure-Fillern und COVID-19-Infektion bzw. -Impfung mehr Daten vorliegen, sollte dieses Angebot für Patient*innen pausieren. Es gibt Autor*innen, die einen zeitlichen Abstand von sechs Wochen zur Filler-Injektion empfehlen – aber dazu liegen noch keine Studiendaten vor.“
Sollen Fillerbehandlungen also nur pausieren oder ganz unterbleiben? Da sich zumindest meiner Beobachtung nach kaum ein Kollege mit letzterem abfinden wollte, bleibt die Frage: Wie lange pausieren? Und darauf fand die Praxis sehr unterschiedliche Antworten.
Praxis entwickelt unterschiedliche Ansätze
Ein großer überregionaler Anbieter ästhetisch-medizinischer Leistungen ging so etwa nach Darstellung auf seiner Website dazu über, Hyaluronunterspritzungen nur noch frühestens ab 6 Wochen nach Erhalt einer COVID-Impfung und spätestens bis 2 Wochen vor einer COVID-Impfung durchzuführen. Woher diese zeitlichen Fristen kommen und auf welcher Evidenz sie beruhen, bleibt unklar. Nimmt man den einen der beiden Fälle, die die FDA tatsächlich als „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ einstufte, als Richtschnur, dann machen 2 Wochen zeitlicher Abstand vor der Impfung jedenfalls keinen Unterschied. Denn bei dieser Patientin lag die Unterspritzung, die nach der Impfung zur allergischen Reaktion führte, nur ebenso lange zurück. Noch unverständlicher erscheint, warum dieselbe Kette nach eigenen Angaben eine ähnliche Vorgehensweise auch für die Behandlung mit Botulinumtoxin praktizieren will, für das es aber überhaupt keine Hinweise einer möglichen Wechselwirkung mit der Impfung gibt. Ähnliche Empfehlungen wurden allen Orts formuliert, die Variante „Keine Filler-Behandlung 2 Wochen vor und nach der Impfung“ scheint zu einer Art „Konsens“ geworden zu sein.
Derartige „Sicherheitsabstände“ von wenigen Wochen erscheinen aber gleichwohl wenig überzeugend. Umso mehr als man mittlerweile weiß, dass Hyaluronfiller auch jahrelang im Gewebe verbleiben können. Insbesondere wenn sie als Bolus injiziert wurden, was die Angriffsfläche für körpereigene Hyaluronidase verringert und den Abbau damit extrem verzögern kann.
Von Patientinnen und Patienten in meiner eigenen Praxis in München mehrfach darauf angesprochen, konnte ich auf Basis der Fakten immer nur vage Antworten geben. Wenn es typischerweise hieß: „Ich habe am soundsovielten meinen Impftermin und 1 Woche vorher einen Termin bei Ihnen – soll ich den verschieben?“, dann folgte meine Antwort stets dem Muster „Sie können den Termin gerne verschieben, wenn Sie sich dadurch sicherer fühlen. Aber ich kann Ihnen auf Basis der verfügbaren Daten nicht sagen, ob Sie ihn um eine Woche, 6 Wochen oder 6 Monate verschieben sollen.“ Die Fragen kamen unabhängig von der anstehenden Therapie, auch Patienten für Botox, Fadenlifting oder Microneedling waren diesbezüglich besorgt. Allerdings schien sie mein Hinweis, dass die entzündlichen Reaktionen nirgendwo sonst als bei Hyaluronfillern beobachtet wurden, dann auch wieder zu beruhigen.
Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion bei Hyaluronfillern
Das Problem verzögerter entzündlicher Reaktionen bei Unterspritzung mit Hyaluron ist als solches seit Langem bekannt. Die konkreten Ursachen nicht. Nach der einschlägigen Klassifikation von Coombs und Gell gehören derartige allergische Reaktionen pathophysiologisch zum Typ IV, der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion. Bei diesen ist eine lange Latenzzeit von Tagen, Wochen oder sogar Monaten zu erwarten, da sie anders als die „humoralen“ Typen I bis III nicht direkt durch Antikörper vermittelt werden. Auslöser sind viel mehr T-Zellen, die zuvor durch ein bestimmtes Antigen aktiviert wurden und bei neuerlichem Kontakt die vermehrte Ausschüttung von Zytokinen auslösen. Diese führt dann wiederum zu einer Reihe immunologischer Folgeerscheinungen, darunter auch entzündliche Reaktionen unterschiedlicher Schwere.
Die genaue Ursache solcher Reaktionen nach Hyaluronfiller-Behandlungen ist allerdings unbekannt. Die zwei gängigen Theorien sehen den Auslöser einerseits im Hyaluron selbst, das aufgrund seines niedrigen Molekulargewichts im Verdacht steht, die Ausschüttung von Zytokinen des Typs IL (Interleukin)-12 und TNF (Tumornekrosefaktor)-alpha zu provozieren. Die andere Theorie vermutet Verunreinigungen der Filler mit bakteriellen Proteinen und DNA-Fragmenten im Rahmen des Herstellungsprozesses. Moderne Hyaluronfiller werden nämlich biotechnologisch mithilfe von Hyaluronat-bildenden Mikroorganismen der Gattung Streptococcus hergestellt. Eine Variante dieser Theorie geht nicht von bakterieller Verunreinigung im Rahmen der Herstellung aus, sondern vermutet sie ursächlich beim Prozess der Quervernetzung mit BDDE (1,4 Butandiol-Diglycidylether), bei dem das Hyaluron für kosmetische Zwecke stabiler gemacht wird. Welche dieser Theorien den wahren Zusammenhängen näher kommt, ist derzeit offen. Und eine definitive Antwort ist in naher Zukunft auch nicht zu erwarten, denn angesichts einer geringen Inzidenz von 0,3 % bis 0,8 % laut Literaturschätzungen und einem in der Regel komplikationslosen Verlauf ist das Interesse sowohl der Hersteller wie auch der Wissenschaft relativ gering.
Mein Fazit
Nach Sichtung der bisherigen Literatur und veröffentlichter Fallstudien sowie unter Berücksichtigung eigener Beobachtungen gelange ich zur Ansicht, dass verzögerte entzündliche Reaktionen nach Hyaluroninjektionen zwar auch durch die SARS-COV-II-Impfung ausgelöst werden können. Aber gewiss nicht nur durch sie. Von einer spezifischen „Impfkomplikation“ zu sprechen, wie in einigen Social Media Beiträgen geschehen, erschiene mir deshalb völlig an den Haaren herbeigezogen. Vielmehr treten derartige Fälle seit jeher aus vielerlei Gründen auf, wobei detaillierte Kausalitäten zumeist im Unklaren bleiben. Die wenigen Fälle, die seit Ausbruch der Pandemie beschrieben wurden, und einen relativ schweren Verlauf zeigten, standen zudem auch nicht mit der Corona-Impfung im Zusammenhang, sondern mit der Corona-Infektion. Deswegen tendiere ich in meiner therapeutischen Praxis weniger zu rein heuristisch fundierten Vorsichtsmaßnahmen wie zeitlichen Sicherheitsabstände zwischen Impfung und Hyaluronbehandlung, sondern setze mehr auf die umfassende Aufklärung der Patienten und ein entsprechendes Risikobewusstsein. Gleichwohl empfehle auch ich meinen Patienten, zwischen Impfung und Behandlung wenigstens 2 Wochen verstreichen zu lassen, um in die erste Immunreaktion auf die Impfung nicht gleich eine potenzielle zweite mit der Hyaluroninjektion folgen zu lassen. Wichtig scheint mir aber, den Patienten nicht darüber im Unklaren zu lassen, dass eine allergische Reaktion auf den Filler dennoch nicht ausgeschlossen werden kann, so selten sie auch auftreten mag.
[1] Moderna COVID-19 Vaccine VRBPAC Briefing Document, https://www.fda.gov/media/144434/download
[2] Munavalli, G.G., Guthridge, R., Knutsen-Larson, S. et al. “COVID-19/SARS-CoV-2 virus spike protein-related delayed inflammatory reaction to hyaluronic acid dermal fillers: a challenging clinical conundrum in diagnosis and treatment”. Arch Dermatol Res (2021). https://doi.org/10.1007/s00403-021-02190-6
[3] Vgl. etwa Seo, Kyle K., Facial Volumization with Fillers, Springer Nature Singapore Pte Ltd., 2021
[4] Conrad D, Raulin C. Covid-19-Impfung – (k)ein Risiko für Patienten mit dermalen Fillern? Derm 2021, 27: 29-33.
Foto (c) Dr. med. Eva Maria Strobl