Schon länger ist bekannt, dass sich in den Nervenzellen von Alzheimer-Patienten größere Mengen mutierter Ubiquitin-Moleküle ansammeln. Ein neu entdeckter Mechanismus sorgt dafür, dass sich die Ansammlung des mutierten Ubiquitins nicht zerstörerisch auf die Zellen auswirkt.
Die hohe Konzentration mutierter Ubiquitin-Moleküle stört den Abbau von Zellproteinen und schädigt die Mitochondrien. Infolgedessen schreitet die Degeneration der Nervenzellen weiter voran. Der gestörte Proteinabbau hat nämlich zur Folge, dass in und an den Mitochondrien der Zellen vermehrt basische Aminosäuren – nämlich Arginin, Lysin und Ornithin – gebildet werden. Der Anstieg dieser Aminosäuren erzeugt in den Zellen oxidativen Stress. Dies führt zu einer Schädigung der Mitochondrien. Infolgedessen setzen die Mitochondrien das Protein Cytochrom c sowie weitere Faktoren frei, die den Tod der Zelle auslösen können.
Jedoch wurde gleichzeitig ein Mechanismus entdeckt, der die Zellen vor den Folgen des mutierten Ubiquitins schützt. Zwar wird die Störung des Proteinabbaus durch diesen Mechanismus nicht beseitigt, aber ein spezielles Protein namens „Vms1“ ist in der Lage, den Anstieg basischer Aminosäuren an den Mitochondrien zu unterdrücken. So wirkt sich die Ansammlung mutierten Ubiquitins nicht zerstörerisch auf die Zellen aus. „Interessanterweise ist Vms1 ein Bestandteil des Prozesses, der in der Zelle für einen zügigen Proteinabbau sorgt und daran von mutiertem Ubiquitin gehindert wird“, erklärt Dr. Ralf Braun. Der Bayreuther Zellforscher ist Habilitand am Institut für Zellbiologie der Universität Bayreuth. „Durch Aktivierung von Vms1 wird ein spezieller Proteinabbauweg verstärkt, der die Zellen schützt, aber keinen Einfluss auf die Menge an mutiertem Ubiquitin hat. Um die zellbiologischen Prozesse, die an der Alzheimer-Erkrankung ursächlich beteiligt sind, weiter aufklären zu können, müssen wir jetzt herausfinden, wie genau es dem Protein Vms1 gelingt, die Zellen vor erhöhten Mengen an basischen Aminosäuren zu schützen", so Braun. Eine Ansammlung von mutiertem Ubiquitin (UBB+1) schädigt den Proteinabbau und die Mitochondrien und führt zum Zelltod. Wird der Proteinabbau durch Vms1 stimuliert, sind die Mitochondrien geschützt. © Grafik: Dr. Ralf Braun, Universität Bayreuth
Die Wissenschaftler haben ihre neuen Erkenntnisse überwiegend mithilfe von Bäckerhefe gewonnen, die häufig als Modellorganismus für zellbiologische Forschungen zum Einsatz kommt. „Wir sind derzeit zuversichtlich, dass sich unsere Ergebnisse in weiteren Modellsystemen für die Alzheimer-Krankheit bestätigen werden“, meint Dr. Braun. „In diesem Fall wird es eines Tages vielleicht möglich sein, die schützende Funktion von Vms1 für die Entwicklung medizinischer Wirkstoffe zu nutzen – mit dem Ziel, den Verlauf der Alzheimer-Erkrankung zu verlangsamen.“ Originalpublikation: Accumulation of Basic Amino Acids at Mitochondria Dictates the Cytotoxicity of Aberrant Ubiquitin Ralf Braun et al.; Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2015.02.009; 2015
