Eine genomische Instabilität und der Verlust von DNA-Reparaturmechanismen sind ein Kennzeichen von Krebserkrankungen.1 Ein wichtiges Reparatursystem, das in Tumoren ausfallen kann, ist die homologe Rekombination (HRR). Sie behebt komplexe DNA-Schäden wie Doppelstrangbrüche. Ist dieser Reparaturmechanismus defekt, beispielsweise durch Mutationen in HRR-relevanten Genen wie BRCA1 und BRCA2, verstärkt sich die genomische Instabilität der Tumorzellen. Ein solcher Defekt wird als homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) bezeichnet.
Der HRD-Status von Tumoren ist quantitativ messbar und ein prädiktiver Biomarker, der therapeutisch mit einer höheren Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren2 und Platin-basierten Chemotherapien assoziiert ist3,4. Die Bestimmung des HRD-Status basiert allgemein auf der Untersuchung von Genen, die für die DNA-Reparatur relevant sind sowie dem Maß der genomischen Instabilität, das beispielsweise als genomweiter Loss of Heterozygosity (gLOH) ermittelt wird.5
Um die Auswirkungen einer HRD auf die genomischen Signaturen von Tumoren sowie die Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Therapiemöglichkeiten besser zu verstehen, wurden in einer umfangreichen Studie die Zusammenhänge zwischen gLOH und HRR-assoziierten Genveränderungen untersucht.6 Hierzu führten die Wissenschaftler:innen in einer Kohorte von 160.790 Tumoren unterschiedlicher Entitäten eine Genomanalyse mittels Next Generation Sequencing (FoundationOne®, FoundationOne® Heme und FoundationOne® CDx) durch.6
Die Studie hatte das Ziel, die Verteilung des gLOH-Scores in Tumoren mit weniger häufig HRR-assoziierten Genveränderungen (z. B. BARD1, RAD51C, RAD51D und PALB2) zu ermitteln.6 Darüber hinaus sollten weitere Faktoren untersucht werden, die sich auf die gLOH auswirken können und verstanden werden, wie sich diese Assoziationen zwischen verschiedenen Tumortypen unterscheiden können.6
Im Rahmen der Studie fanden die Wissenschaftler:innen eine starke Korrelation zwischen einem erhöhten gLOH und biallelischen Veränderungen in Genen, die mit HRR assoziiert sind, auch jenseits von BRCA1 und -2.6 Zu diesen Genen zählten BARD1, PALB2, FANCC, RAD51C sowie RAD51D. Andere HRR-assoziierte Gene wiesen hingegen nur eine schwache oder gar keine Assoziation mit gLOH auf. 6 Zudem unterschied sich die Verteilung der gLOH zwischen verschiedenen Tumorentitäten und stand auch mit anderen genomischen Veränderungen, jenseits HRR-relevanter Gene in Verbindung, vor allem mit dem Verlust von TP53.6
Diese Ergebnisse können dem Kliniker dabei helfen, die Bedeutung einzelner Genveränderungen hinsichtlich ihres Effekts bezüglich einer HRD besser einzuschätzen. Sie unterstreichen zudem einmal mehr, dass große Datenmengen einen hohen Mehrwert bei der Ausarbeitung valider Assoziationen über viele Tumorentitäten hinweg bieten.
Einen kurzen Überblick über die Studie sowie die wichtigsten Ergebnisse können Sie sich in unserem Video direkt anschauen:
Die gesamte Publikation zum Nachlesen finden Sie hier.
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