Die Lungenfunktion bei diesen jungen Patientinnen mit Dyspnoe und produktivem Husten nimmt kontinuierlich ab. Es ist kein Asthma und auch kein COPD. Aber was ist es dann?
Wenn man an auf Steroide ansprechende Krebsarten denkt, sind Prostatakrebs und Brustkrebs normalerweise die ersten beiden, die einem in den Sinn kommen. Es gibt aber noch eine weitere Tumorerkrankung, die eine Steroidsensitivität aufweist: die Lymphangioleiomyomatose (LAM).
Lymphangioleiomyomatose eine komplexe Erkrankung, die bei jungen Frauen fortschreitend zum Verlust der Lungenfunktion führt – quasi eine Lungenzirrhose. Sie kann sich während der Schwangerschaft oder nach oraler Östrogengabe bei Frauen im gebärfähigen Alter mit akuten respiratorischen Manifestationen zeigen.
Dyspnoe ist das häufigste Symptom, das in Ruhe auftreten kann und bei Anstrengung zunimmt. Es könnte fälschlicherweise als chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma fehlinterpretiert werden. Andere Manifestationen, die weniger häufig sind, sind produktiver Husten und Hämoptyse. Auch Pleuraergüsse und Pneumothorax können bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten mit LAM auftreten.
Es handelt sich um eine primäre Erkrankung des Lungenparenchyms, die durch abnormales Wachstum glatter Muskelzellen in den Lungengefäßen, Lymphgefäßen und Alveolen verursacht wird. In der Lunge ist LAM durch die Proliferation oder fleckige Aggregate von glatt erscheinenden, glattmuskelartigen LAM-Zellen im gesamten Interstitium gekennzeichnet; diese Zellen zerstören die Alveolarwand und bilden dünnwandige Zysten unterschiedlicher Größe, die zum Verlust der Lungenfunktion führen.
Hamartin (TSC1) und Tuberin (TSC2) sind Tumorsuppressorgene, die Proteine kodieren, die das Zellwachstum in einer Vielzahl von Systemen negativ regulieren. Beide Formen von LAM werden durch Loss-of-Function-Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen verursacht.
Es kommt zur Bildung mehrerer Zysten und zu respiratorischen Symptomen wie Dyspnoe. Die hauptsächlich betroffenen Organe sind die Lungen, aber es können auch extrapulmonale Manifestationen auftreten, einschließlich der Nieren (Angiomyolipome). Auch perivaskuläre Epitheloidzelltumoren mit Beteiligung viszeraler Organe sind möglich.
LAM kann sporadisch auftreten oder mit tuberöser Sklerose einhergehen. Die sporadische Form betrifft fast nur prämenopausale Frauen. Die Prävalenz der sporadischen Form ist unbekannt; jedoch schätzte eine Studie, die in sieben Ländern durchgeführt wurde, die Prävalenz bei Frauen auf 3 bis 7 Fälle pro Million. Weltweit gibt es etwa 200.000 Frauen mit Tuberöser Sklerose, die gleichzeitig an einer LAM erkrankt sind. Nur etwa 30.000 Frauen leiden an einer sporadischen LAM.
Es wird angenommen, dass Östrogen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der sporadischen Form der Lymphangioleiomyomatose spielt, indem es das Zellwachstum stimuliert, das durch Östrogenrezeptoren alpha (ERa) vermittelt wird. Östrogen verursacht eine Modulation von Wachstumssignalwegen, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen könnte. Die Beobachtung, dass Patienten mit LAM während der Schwangerschaft und oraler Östrogeneinnahme ein Fortschreiten der Krankheit aufweisen, unterstützt diese Annahme. Es ist auch bekannt, dass die Verwendung von Östrogen eine Verschlechterung der Krankheit verursacht, und in-vitro-Studien haben gezeigt, dass LAM-Zellen erhöhte ERa exprimieren.
Abgesehen von Östrogen können auch verschiedene endogene und exogene Liganden Signale über das Östrogensystem senden. Diese Liganden können dabei als Agonisten, Antagonisten oder als gemischte Formen agieren. Zum Beispiel wurde berichtet, dass Tamoxifen – ein Antagonist an Brust und Knochen – auf LAM-Zellen wirkt. Studien deuten drauf hin, dass Tamoxifen teilweise agonistische Wirkungen auf LAM-Zellen in der Lunge hat und daher möglicherweise nicht die beste Wahl als Antiöstrogenbehandlung bei LAM ist.
Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu kontrollieren, die Lebensqualität zu verbessern und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.
Bronchodilatatoren werden zur symptomatischen Kontrolle und Linderung der Symptome eingesetzt. Üblicherweise werden Beta-Agonisten und Anticholinergika bei der Behandlung eingesetzt. Studien haben den Nutzen und die Reversibilität der Atemwegsobstruktion bei Patienten mit Lymphangioleiomyomatose gezeigt, die mit Albuterol und Ipratropium behandelt wurden, nachdem sie an Raucher und Asthma angepasst wurden.
Rapamycin (Sirolimus) ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung von LAM. Die Substanz wurde ursprünglich aus einem Bakterienstamm isoliert, den man erstmals auf der Osterinsel – genannt Rapa Nui – gefunden hatte.
Das Makrolid wird sonst zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen eingesetzt und ist ein mTOR-Hemmer. Dieser kontrolliert abnormale Proliferation und das Wachstum glatter Muskelzellen im Lungenparenchym. Das Medikament mindert die Verschlechterung der Lungenfunktion und der Atemwegsbeschwerden und verbessert die Lebensqualität.
Sirolimus verbesserte in einer Studie von Zhang et al. signifikant die arteriellen Sauerstoffwerte und den alveolären arteriellen Sauerstoffgradienten. Im Vergleich zu den Baseline-Messungen hatten 71,4 % (15/21), 75 % und 85,7 % der Patienten nach 6, 12 und ≥ 15 Monaten unter Sirolimus einen höheren arteriellen O2-Partialdruck (paO2). Insgesamt war der paO2 nach der Sirolimus-Behandlung im Durchschnitt um 5 mmHg höher als zu Studienbeginn. Das Pharmakon verbesserte auch die 6-Minuten-Gehstrecke und die Lebensqualität. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Geschwüre im Mund, Menstruationsstörungen, Hyperlipidämie und akneähnlicher Ausschlag.
Die MILES-Studie zeigte, dass die Behandlung mit Sirolimus für ein Jahr bei Patienten mit LAM positive Auswirkungen hat, einschließlich der Stabilisierung von FEV1 und der Verbesserung der FVC, der Lebensqualität und einiger funktioneller Leistungsmessungen. Es wurden keine Wirkungen auf die Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid oder auf die Belastungstoleranz beobachtet, und die positiven Wirkungen auf den Luftstrom ließen nach, nachdem Sirolimus abgesetzt wurde.
Diese Therapie stabilisiert die Lungenfunktion erheblich. Die Behandlung eliminiert LAM-Zellen jedoch nicht vollständig und das Absetzen der Behandlung führte zu einer Remission der Krankheit. Rapamycin hat die Ergebnisse für Frauen mit LAM erheblich verbessert; eine signifikante Minderheit der Patienten verliert jedoch während der Einnahme von Rapamycin weiterhin die Lungenfunktion, wenn auch in geringerem Maße.
Obwohl Studien die Wirksamkeit von Sirolimus bei LAM-Erkrankungen also bewiesen haben, schreiten einige Erkrankungsverläufe von Patientinnen, die mit Sirolimus behandelt werden, immer noch voran. Nur die Lungentransplantation bleibt eine Standardbehandlungsoption für Patienten mit LAM im fortgeschrittenen Stadium. Everolimus ist eine Alternative bei Patientinnen, die Sirolimus nicht vertragen oder Allergien haben, aber von der FDA für diesen Zweck nicht zugelassen wurde. Seine Verwendung ist immer noch off-label.
Aufgrund der Rolle von Östrogen wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine hormonmodulierende Therapie eine Behandlungsoption sein kann. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren könnten bei der Behandlung der Krankheit eine Rolle spielen.
Die neuartigen Therapien basieren auf Arzneimitteln, die für andere Erkrankungen des Menschen zugelassen sind. Ein potentieller Biomarker stammt vom Histaminabbau und ist unabhängig von VEGF-D. Die vorgeschlagenen Biomarker und Therapien sind durch neue Einblicke in den aktiven Histaminstoffwechsel und die Signalübertragung bei LAM verbunden.
Steckbrief
Name der Erkrankung
Lymphangioleiomyomatose
Weitere Namen
LAM
Häufigkeit
3-7 : 1 Mio. Frauen
Gestörte Funktion
Verlust der Lungenfunktion
Genlokalisation
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Orphan drugs
Rapamycin (Sirolimus)
Wirkung
(mTOR)-Hemmer (Makrolid), der die abnormale Proliferation und das Wachstum glatter Muskelzellen im Lungenparenchym kontrolliert
Wenn man ein erkranktes Organ direkt und ohne systemische Pharmakokinetik behandeln kann, dann ist dieser Weg oft eine gute Wahl. Da die Lunge bei LAM betroffen ist, bieten sich spezielle pulmonale Formulierungen an. In einer Studie von Craparo et al. wurde ein Trockenpulver für die Rapamycin-Inhalation durch einen Nano-in-Mikro-(NiM)-Ansatz entwickelt.
Die NiM-Partikel wurden durch Sprühtrocknung erhalten und bestanden aus einer Mannitol (Man)-Matrix, die Rapamycin-beladene pegylierte polymere Nanopartikel enthielt. Es wurde gezeigt, dass diese Mikropartikel, sobald sie mit lungensimulierten Flüssigkeiten in Kontakt gebracht wurden, sich auflösen und freigesetzt werden.
Bildquelle: Karl Magnuson, unsplash
