Palbociclib, ein Brustkrebsmedikament, könnte sich in Kombination mit Sapanisertib als Therapie-Update beim Medulloblastom erweisen. Der Clou: Das Duo wird in Nanopartikeln verabreicht.
Forscher des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center haben nachgewiesen, dass eine neuartige Kombination aus zwei Arzneimitteln, die als gezielte Inhibitoren wirken und in einer Nanopartikel-Formulierung verabreicht werden, das Überleben von Mäusen mit Medulloblastom verlängert. Das Forscherteam ist der Ansicht, dass dieser Laborerfolg in eine weniger toxische Behandlung des Medulloblastoms, des häufigsten bösartigen pädiatrischen Gehirntumors, umgesetzt werden könnte. Derzeitige Behandlungen sind zwar bei vielen Patienten wirksam, aber führen oft zu potenziell behindernden Hirnschäden.
„Wir haben gezeigt, dass Palbociclib, ein von der FDA für Brustkrebs zugelassenes Medikament, beim Medulloblastom wirksam sein kann. Aber als Einzelwirkstoff ist es nicht heilend, weil es nicht lange genug im Gehirn verbleibt und weil Tumore dagegen resistent werden können“, sagt Timothy R. Gershon, Professor und stellvertretender Vorsitzender für Forschung an der UNC School of Medicine, Abteilung für Neurologie, und Mitautor des Artikels. „In unseren Mäusestudien haben wir uns mit der begrenzten Durchdringung des Gehirns befasst, indem wir eine Nanopartikel-Formulierung entwickelt haben, die die Therapeutika effektiver in das Gehirn bringt. Dann untersuchten wir, warum sich langfristig eine Resistenz entwickelte und schließlich fanden wir einen Mechanismus der Resistenz, auf den wir mit einem weiteren Medikament, Sapanisertib, abzielen konnten.“ Die Ergebnisse wurden in Science Advances veröffentlicht.
Das Medulloblastom ist ein aggressiver Hirntumor, der sich auch auf andere Teile des Gehirns und das Rückenmark ausbreiten kann. Nach Angaben der US-amerikanischen Central Brain Tumor Registry wird in den USA jedes Jahr bei 250 bis 500 Kindern ein Medulloblastom diagnostiziert, häufig vor dem 10. Lebensjahr. Insgesamt liegt die Überlebensrate für Kinder mit einem Medulloblastom, das nicht gestreut hat, bei fast 80 %; sie sinkt auf etwa 60 %, wenn der Krebs metastasiert. Für Patienten, deren Tumor nach der Behandlung erneut auftritt, gibt es keine wirksame etablierte Therapie.
Die derzeitige Standardbehandlung des Medulloblastoms umfasst Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Dieser therapeutische Ansatz ist zwar oft wirksam, kann aber zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Daher wollten die Forscher ein Medikament entwickeln, das die Bestrahlung ergänzt, damit die Strahlendosis gesenkt werden kann und das Gehirn somit weniger mögliche Schäden davonträgt. Von besonderem Interesse für die Forscher waren die 20 % der Patienten, bei denen es zu einem Rezidiv kommt – für diese Patientengruppe könnte das neue duale Nanopartikel-Medikament den größten Nutzen bringen.
Da Palbociclib nur begrenzt in das Gehirn gelangen kann, untersuchten die Wissenschaftler Nanopartikelträger, um die Exposition des Medulloblastom-Medikaments zu erhöhen und die Off-Target-Toxizität zu verringern. Durch die Analyse der Genexpressionsmuster von Medulloblastomzellen, die in mit Palbociclib behandelten Mäusen wachsen konnten, identifizierten die Autoren einen Resistenzmechanismus, der durch den mTOR-Inhibitor Sapanisertib angegangen werden könnte.
Die Autoren zeigten dann, dass die Kombination von Palbociclib und Sapanisertib, die in Nanopartikeln verabreicht wurde, wirksamer war als beide Medikamente allein und auch wirksamer als Kombinationen anderer Medikamente mit Palbociclib. Diese Daten zeigen, dass Palbociclib deutlich wirksamer ist, wenn es auf den mTOR-Signalweg abzielt, der das Zellwachstum und die Durchblutung des Tumors beeinflusst. Diese Erkenntnis könnte auch für den Einsatz von Palbociclib bei anderen Krebsarten relevant sein.
„Die Nanopartikel-Formulierung, die Palbociclib plus Sapanisertib enthält, kann auch gut mit einer Standardbestrahlung kombiniert werden, was möglicherweise niedrigere, weniger toxische Strahlendosen ermöglicht, ohne das Rezidivrisiko zu erhöhen“, sagt Marina Sokolsky-Papkov, Mitautorin und außerordentliche Professorin und Direktorin der Translational Nanoformulation Research Core Facility an der UNC Eshelman School of Pharmacy. „Unsere nächsten Schritte sind die Zulassung des Nanopartikels für die Anwendung am Menschen und die Suche nach Möglichkeiten, die Produktion für eine mögliche Anwendung am Menschen hochzufahren.“
Die Forscher hoffen, bald eine klinische Studie für Patienten mit rezidivierendem Medulloblastom in Zusammenarbeit mit mehreren Institutionen zu beginnen. Das soll die Chance erhöhen, genügend Patienten zu versammeln und es den Betroffenen ermöglichen, in der Nähe ihres Wohnorts behandelt zu werden.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Marc Sendra Martorell, Unsplash