Schon mal was von Morbus Gaucher gehört? Hier erfahrt ihr, was die seltene Stoffwechselstörung ausmacht und wie ihr sie erkennen und behandeln könnt.
Morbus Gaucher ist eine seltene, vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die zu einer Störung des Lipidstoffwechsels führt. Es kommt zu Vergrößerungen der Milz und/oder der Leber, Veränderungen des Blutbildes sowie Knochenschmerzen. Derzeit existieren zwei Therapieansätze, weitere befinden sich in der Forschung.
Angeborene Stoffwechselstörungen resultieren in erster Linie aus dem Mangel bestimmter Enzyme. Diese werden benötigt, um Fett oder Kohlenhydrate in Energie umzuwandeln oder Aminosäuren oder andere (toxische) Metabolite abzubauen. Es gibt mindestens 40 weitere lysosomale Speicherkrankheiten, darunter Mukopolysaccharidose, die Tay-Sachs-Krankheit und Morbus Fabry.
Die Gaucher-Krankheit (GD) kann auch als „toxische Akkumulation“ bezeichnet werden, eine angeborene Stoffwechselstörung aufgrund der Ansammlung von Glucocerebrosid-Lipiden. GD gehört zu den häufigsten lysosomalen Speicherkrankheiten. Lysosomen sind subzelluläre Organellen, die für den physiologischen Umsatz von Zellbestandteilen verantwortlich sind. Die Gaucher-Krankheit ist ein Beispiel für eine lokalisierte Toxizität. Sie hat eine Inzidenz von 1 zu 40.000 in der Allgemeinbevölkerung.
Die Entdeckung und den Namen verdankt die Erkrankung einem Medizinstudenten. Vor 140 Jahren wurde die Krankheit erstmals von dem Franzosen Philippe Charles-Ernest Gaucher in seiner Dissertation beschrieben.
In dieser Arbeit beschrieb Gaucher das Vorhandensein ungewöhnlich erscheinender Zellen in der Milz einer 34-jährigen Frau, die sich mit Splenomegalie vorstellte. Die Identifizierung ähnlicher Patienten mit denselben pathologischen Befunden in den Folgejahren führte dazu, dass die Erkrankung als „Gaucher-Krankheit“ bezeichnet wurde und die abnormalen Zellen als „Gaucher-Zellen“ bekannt wurden.
Erst 1901 erkannte N. E. Brill, dass die Gaucher-Krankheit eine autosomal-rezessive Erbkrankheit ist. Die neuronopathische Gaucher-Krankheit wurde erstmals 1927 erkannt. Die biochemische Grundlage für die von Gaucher beschriebene Störung wurde erst 1934, 50 Jahre nach Gauchers ursprünglicher Beschreibung, identifiziert.
Während die Proteinsequenz aufgeklärt wurde, ermöglichten neu verfügbare Techniken in der Molekularbiologie die Charakterisierung des Glucocerebrosidase-Gens (GBA1). Bis heute gibt es keine wirksame krankheitsmodifizierende Therapie für die neurologische Beteiligung der Gaucher-Krankheit. Die zugrunde liegende Ursache aller Formen der Gaucher-Krankheit sind Mutationen im GBA1-Gen, die zu einem lysosomalen Mangel an Glucocerebrosidase-Aktivität führen. Alle Formen der Gaucher-Krankheit führen zur toxischen Akkumulation von Glucocerebrosid-Lipiden, hauptsächlich in Leber, Milz und Knochenmark.
Bei der Gaucher-Krankheit kommt es zu einem Mangel an Aktivität des Enzyms β-Glucocerebrosidase (GBA), das am Abbau komplexer Glykosphingolipide beteiligt ist, was zu der Akkumulation von Glucosylceramiden in den Lysosomen verschiedener Zellen führt.
Die Krankheit hat drei Subtypen:
Alle Arten der Krankheit werden in einem autosomal-rezessiven Muster vererbt.
Es ist möglich, dass Patienten mit derselben Mutation sehr unterschiedliche Anzeichen und Symptome entwickeln. Es ist auch möglich, dass Patienten mit ähnlichen Anzeichen und Symptomen sehr unterschiedliche genetische Mutationen aufweisen. Umweltfaktoren sowie die besondere genetische Ausstattung eines Individuums beeinflussen die phänotypische Ausprägung der Gaucher-Krankheit.
Die Anzeichen und Symptome der Gaucher-Krankheit können viszerale, hämatologische, skelettale und metabolische Komponenten sein. Zu den viszeralen Komponenten gehören eine vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie).
Hämatologische Komponenten können Thrombozytopenie, Anämie und Leukopenie umfassen. Es wird angenommen, dass die Akkumulation von Cerebrosid im Knochenmark die Thrombozytenproduktion verringert, was zu einer niedrigen Thrombozytenzahl führt. Die Akkumulation von Cerebrosid in der Milz führt zu einem übermäßigen Abbau von Eryhtrozyten, was zu Anämie sowie zu einer aktiveren Elimination von weißen Blutkörperchen beiträgt. Die schnelle und vorzeitige Zerstörung von Blutzellen kann zu einem erhöhten Blutungs- und Infektionsrisiko führen.
Zu den Skelettkomponenten können Knochenkrisen, Knochenbrüche und Deformitäten gehören. Viele dieser Skelettanomalien werden der Ansammlung von mit Glucocerebrosiden beladenen Makrophagen im Knochenmark zugeschrieben, wo sie den Blutfluss und die Zufuhr von Nährstoffen und Sauerstoff einschränken. Dies kann zu starken Schmerzen, Knochenzellnekrose, niedriger Knochendichte und Wachstumsanomalien führen.
Es kommt zu folgenden Symptomen:
GD-bedingte Veränderungen auf zellulärer Ebene tragen zu einem verringerten Knochenaufbau bei Kindern, einer verringerten maximalen Knochenmasse bei jungen Erwachsenen und der weiteren Entwicklung einer niedrigen Knochenmasse mit zunehmendem Alter bei. Eine niedrige Knochenmasse ist der stärkste Faktor, der das Frakturrisiko in der Allgemeinbevölkerung beeinflusst, und wird auch mit Frakturen bei GD in Verbindung gebracht. Einige Merkmale unterscheiden GD1-Frakturen von der Allgemeinbevölkerung. Die häufigste Frakturstelle bei GD1 ist die Wirbelsäule, gefolgt von der Hüfte, während die Hüfte die häufigste Stelle der der postmenopausalen Osteoporose ist.
Andere Faktoren, die für GD1 spezifisch sind, wie z. B. kortikaler Knochenschwund, osteolytische Läsionen und fokale Störungen der Knochenarchitektur, können mit Frakturen in Verbindung gebracht werden.
Wie bei der Allgemeinbevölkerung ist eine signifikante Determinante des Frakturrisikos bei GD die Knochendichte, gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA), mit einem 5,55-mal höheren Frakturrisiko an jeder Stelle im Vergleich zum Wirbelsäulen-Z-Score kleiner oder gleich –1 verbunden.
Die Studie von Khan ergab eine DXA-Knochendichte mit niedrigerem Schwellenwert für Frakturen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, was darauf hindeutet, dass zusätzliche GD-spezifische Faktoren existieren. Knochenerkrankungen bei GD-Patienten können verborgen bleiben und sich durch vorherige Splenektomie verschlimmern.
Akute schmerzhafte Knochenkrisen treten häufiger bei Kindern auf (30 % der Kinder mit GD1). Sie schreiten in der Regel über 7–10 Tage fort und sind mit lokaler Entzündung, leichtem Fieber (38 °C), polynukleärer Leukozytose und einem mittelschweren Entzündungssyndrom verbunden. Diese Symptome ähneln einer Osteomyelitis (Pseudo-Osteomyelitis) und verzögern daher manchmal die Diagnose.
Die Behandlung der Gaucher-Krankheit lässt sich in zwei Therapieoptionen einteilen. Die Enzymersatztherapie (ERT) und die Substratreduktionstherapie.
Die Enzymersatztherapie erfolgt als intravenöse Infusion, die das fehlende Enzym enthält. Im Falle der Gaucher-Krankheit ist dies das GBA1-Enzym (auch Beta-Glucosylceramidase oder Beta-Glucocerebrosidase). Die FDA hat sowohl Imiglucerase als auch Velaglucerase alfa für die Enzymersatztherapie der Gaucher-Krankheit Typ 1 und 3 zugelassen. Die Enzymersatztherapie kann ein Enzymdefizit im Gehirn aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nicht ausgleichen und ist daher nicht wirksam zur Behandlung der Probleme des Zentralnervensystems, die mit der Gaucher-Krankheit vom Typ 2 und 3 in Verbindung gebracht werden.
Die Enzymersatztherapie hilft bei den nicht cerebralen Anzeichen und Symptomen, die mit der Typ-3-Gaucher-Krankheit verbunden sind – beispielsweise vergrößerte Organe und Skelettprobleme. Sie korrigiert nicht den zugrunde liegenden genetischen Defekt und lindert nur Anzeichen, Symptome und anhaltende Schäden, die durch die Ansammlung von Toxinen verursacht werden.
Die Substratreduktionstherapie besteht aus einem oral verabreichten niedermolekularen Medikament. Das Ziel ist es, die Konzentrationen des Substrats so zu verringern, dass die Akkumulation des nachfolgenden toxischen Metaboliten auf eine Konzentration gesenkt wird, die klinisch weniger toxisch ist. Der erste Schritt in der Glycosphingolipid-Biosynthese wird gehemmt. Es gibt zwei von der FDA zugelassene Medikamente für die Substratreduktionstherapie zur Behandlung von Patienten mit Morbus Gaucher:
Eliglustat, ein Glucosylceramid-Synthase-Hemmer, der die Blut-Hirn-Schranke nicht wirksam überwindet, ist nur bei Typ-1-Gaucher-Krankheit indiziert. Es ist noch nicht bekannt, ob Eliglustat bei Kindern sicher oder wirksam ist. Miglustat kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und könnte daher bei der Gaucher-Krankheit Typ 2 und 3 von Vorteil sein. Dennoch ist Miglustat derzeit nur zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Typ-1-Gaucher-Krankheit bei Erwachsenen indiziert.
Das Gaucher-Register der International Collaborative Gaucher Group (ICGG) ist eine beobachtende, longitudinale, internationale Datenbank klinischer, biochemischer und therapeutischer Merkmale von Patienten mit GD. Die erste ICGG-Gaucher-Registeranalyse der Alglucerase/Imiglucerase-Ergebnisse bei 1028 GD1-Patienten zeigte, dass hämatologische, viszerale und skelettale Verbesserungen innerhalb der ersten 2 Behandlungsjahre auftraten und nach 5 Behandlungsjahren anhielten.
Eine 10-Jahres-Analyse von Registerpatienten berichtete über anhaltende Verbesserungen der mittleren Hämoglobinkonzentration, der Thrombozytenzahl, des Lebervolumens und der Knochenkrisen bei 757 GD1-Patienten nach einer Alglucerase/Imiglucerase-Behandlung.
Imiglucerase ist ein durch rekombinante DNA hergestelltes Analogon der humanen β-Glucocerebrosidase (GBA) und ist nur für die Behandlung von Typ-1-GD (der nicht-neuropathischen Form) und Typ angezeigt 3 GD (die chronische neuropathische Form) zugelassen.
Es ist bei der Behandlung von Typ-2-GD (der akuten neuropathischen Form) nicht wirksam. Eliglustat ist als Kapsel verfügbar und minimiert die Ansammlung von überschüssigen Substraten durch Hemmung der Synthese. Die wichtigsten Vorteile der SRT sind ihre orale Verabreichung, die leichtere Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und das Erreichen anderer Organe. Zu den Nachteilen der ERT gehören die lebenslange intravenöse Verabreichung, die hohen Kosten und der fehlende Eintritt in das Nervensystem.
Nach 10 Jahren Imiglucerase-Therapie hatten etwa 90 % aller Patienten, die bei der ersten Infusion anämisch waren, normalisierte Hämoglobinwerte.
Viele Patienten in einer Studie von Charrow et al. sprachen positiv auf die Behandlung mit Imiglucerase an, wie die Verringerung von Knochenkrisen und Knochenschmerzen zeigt. Von den nicht splenektomierten Patienten, die bei der ersten Infusion über Schmerzen berichteten, klagten 93 % nach 10 Jahren weder über Knochenkrisen noch über Knochenschmerzen. Nach dem ersten Jahr der Behandlung mit Imiglucerase wurde über verminderte Knochenschmerzen und Knochenkrisen berichtet.
Der große Vorteil der zweiten Therapieoption, der Substratinhibitoren, ist die orale Applikation. Miglustat ist eine Zweitlinienbehandlung, die angewendet wird, wenn die ERT vom Patienten nicht mehr akzeptiert wird oder aufgrund einer Unverträglichkeit nicht angewendet werden kann. Es ist während der Schwangerschaft streng kontraindiziert, und sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen Verhütungsmethoden anwenden. Bisher wurde keine Wirkung von Miglustat auf neurologische Symptome bei GD3 festgestellt, obwohl es die Blut-Hirn-Schranke passiert.
Ein weiterer Substratinhibitor ist Eliglustat. Die Studien zeigten eine signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo, Nicht-Unterlegenheit gegenüber Imiglucerase über einen Zeitraum von zwei Jahren und eine zufriedenstellende Sicherheit. Eliglustat bietet geeigneten Patienten eine tägliche orale Therapiealternative zu zweiwöchentlichen Infusionen von ERT.
Ein Studie von Smid et al. zeigte, dass Imiglucerase und Eliglustat in Bezug auf ihre Wirkung auf den Hämoglobinspiegel, die Thrombozytenzahl sowie die Leber- und Milzgröße vergleichbar erfolgreich sind. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Eliglustat bei der Knochensynthese wirksamer ist als Imiglucerase. In der Studie von Ibrahim et al. verbesserten sich die Parameter gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen, wobei der Zeitverlauf und das Ausmaß der Verbesserung bei den mit Eliglustat behandelten Patienten ähnlich waren wie bei den mit Imiglucerase behandelten Patienten.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Eliglustat waren Durchfall, Arthralgie, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Allerdings war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Eliglustat um 10 % höher als bei Imiglucerase. Die Hauptnebenwirkungen von Imiglucerase sind eine Immunantwort (15 %) und Überempfindlichkeitsreaktionen (50 %).
Die Studie von Cox et al. ergab, dass Patienten, die Eliglustat vier Jahre lang erhielten, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zeigten und das Medikament gut vertragen wurde. In einer Studie von Mistry et al. in der offenen, placebokontrollierten Verlängerungsphase der klinischen ENGAGE-Studie wurde eine schrittweise Reduktion der viszeralen, hämatologischen und skelettalen Beschwerden dokumentiert.
Neue Therapieoptionen für Morbus Gaucher sind in Erprobung. Erkrankte bilden Antikörper gegen die angereicherten Glukosylceramide. Es kommt zur Bildung von Immunkomplexen, die zur Freisetzung der Substanz C5a führen.
Ein zukünftiges Therapieziel könnte die gezielte Blockade des Rezeptors für C5a sein, der sowohl die Anreicherung von Glukosylceramid in Immunzellen verhindert, als auch die Entzündungskette unterbricht, so eine Studie von Serfecz et al.
Bildquelle: Mathew Schwartz, unsplash
