Hydroxychloroquin hemmt Signalwege, die eine Chemo-Resistenz bei Kopf- und Halskrebs vorantreiben. Außerdem kann es die tumortötende Wirkung von Cisplatin wiederherstellen. Das bestätigt eine aktuelle Studie.
Die in Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichten Studienergebnisse von Wissenschaftlern der University of Pittsburgh und des UPMC ebnen den Weg für eine klinische Studie, bei der Cisplatin und Hydroxychloroquin zur Behandlung von chemotherapie-resistenten Kopf- und Halstumoren kombiniert werden.
„Bei der Behandlung von Patienten mit Kopf- und Halstumoren erlebe ich häufig, dass die Chemotherapie versagt. Cisplatin ist ein sehr wichtiges Chemotherapeutikum, aber die Resistenz der Tumoren gegen das Medikament ist ein großes Problem“, erklärt Dr. Umamaheswar Duvvuri, Kopf- und Halschirurg am UPMC Hillman Cancer Center und Professor für HNO an der Pitt School of Medicine. „Wir sind daran interessiert, die Mechanismen der Resistenz zu verstehen, damit wir bessere Wege zur Behandlung dieser Patienten finden können.“
Frühere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass ein Protein namens TMEM16A mit der Cisplatin-Resistenz in Verbindung steht. Eine Überexpression dieses Proteins, das bei etwa 30 % der Kopf-Hals-Tumoren vorkommt, ist auch mit einer geringeren Überlebensrate verbunden.
TMEM16A gehört zu einer Gruppe von Proteinen, die als Ionenkanäle bezeichnet werden. Diese Proteine, die die äußere Hülle der Zelle umspannen, bieten einen Durchgang für Chloridionen, die die Aktivierung von Muskeln und Nerven sowie den Transport von Salz und Wasser regulieren. Da ein gestörter Chloridtransport typischerweise mit neurologischen und Nierenkrankheiten wie Epilepsie, Mukoviszidose und Nierensteinen in Verbindung gebracht wird, war Duvvuri von dem Zusammenhang zwischen TMEM16A und Krebs überrascht. „Es war immer ein Rätsel, warum ein Ionenkanal bei Krebs hochreguliert ist“, sagte er. „Diese Forschung liefert wichtige Hinweise zur Lösung des Rätsels.“
Die neue Studie legt nahe, dass TMEM16A die Ausscheidung von Cisplatin in den Lysosomen fördert. In Tumoren, die TMEM16A überexprimieren, steuert dieses Protein einen neuartigen Signalweg. Er kurbelt die Produktion von Lysosomen an, die sich in den Zellen ablagern und Cisplatin ausstoßen, so Erstautor Dr. Avani Vyas.
„Wir zeigen, dass Krebszellen über einen aktiven Mechanismus verfügen, um Chemotherapeutika auszuscheiden“, ergänzt Dr. Kirill Kiselyov, Professor für Biowissenschaften an der Pitt. „Nachdem wir diesen Prozess auf grundlegender Ebene untersucht und TMEM16A als kritischen Knotenpunkt identifiziert hatten, wollten wir in einem nächsten Schritt prüfen, ob die Unterbrechung dieses Prozesses mit Hydroxychloroquin translationales Potenzial haben könnte.“
Hydroxychloroquin ist ein Antimalariamittel, das die lysosomale Funktion hemmt. Um sein Potenzial zur Behandlung von Cisplatin-resistenten Krebsarten zu bewerten, implantierte das Team zunächst menschliche Krebszellen auf die Membran, die den Embryo in befruchteten Hühnereiern umgibt. Sie stellten fest, dass bei Eiern, die sowohl mit Hydroxychloroquin als auch mit Cisplatin behandelt wurden, die Tumorzellen schneller abstarben als bei denen, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Auch bei Mäusen mit Tumoren, die von Cisplatin-resistenten menschlichen Krebszellen abstammten, verlangsamte die Kombination von Hydroxychloroquin und Cisplatin das Tumorwachstum stärker als eine der beiden Substanzen allein.
„Diese Experimente legen nahe, dass Hydroxychloroquin eine synergistische Wirkung mit Cisplatin hat“, erklärt Duvvuri. „Dies ist für die Patienten von Bedeutung, denn durch die Umwidmung von Hydroxychloroquin – einem bereits existierenden Medikament – können wir diese Ergebnisse viel schneller in die Klinik übertragen, als dies mit einem neuen Wirkstoff möglich wäre.“ Die Forscher planen nun eine klinische Phase-II-Studie zur Behandlung von Patienten mit Kopf- und Halskrebs mit einer Kombination aus Hydroxychloroquin und Cisplatin.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der University of Pittsburgh. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Syed Ali, Unsplash