Für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs sind dringend neue Therapieoptionen erforderlich. In einem In-vitro-Modell zeigen sich jetzt neue CDK8-/CDK19-Inhibitoren als erfolgreich.
Forscher haben herausgefunden, dass die Behandlung von Prostatakrebszellen mit neuartigen Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase 19 (CDK19) und der homologen Cyclin-abhängigen Kinase 8 (CDK8) ihr Potenzial, in umliegende Strukturen einzudringen, verringert. Diese Moleküle können als Einzel- oder Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung eingesetzt werden, um die Ausbreitung von Metastasen zu verhindern und zu behandeln. Die Ergebnisse sind in The American Journal of Pathology erschienen.
„Es besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen für Männer, die an fortgeschrittenem Prostatakrebs leiden“, erklärte der leitende Forscher Dr. Sven Perner, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein und Institut für Pathologie, Leibniz-Lungenzentrum. „In früheren Untersuchungen haben wir starke Hinweise auf die Beteiligung von CDK19 am Wachstum, der Progression und Metastasierung von Prostatakrebs sowie an der Entwicklung von Kastrationsresistenz gefunden. Da in letzter Zeit mehrere neue CDK8-/CDK19-Inhibitoren entwickelt wurden, haben wir sie in einem In-vitro-Modell für Prostatakrebs getestet und molekulare Veränderungen in Krebszellen nach CDK8/CDK19-Hemmung mit diesen Medikamenten identifiziert.“
Das Fortschreiten von Prostatakrebs ist durch die Entwicklung einer Kastrationsresistenz nach anfänglichem Ansprechen auf Androgenentzug gekennzeichnet. Bei kastrationsresistentem Prostatakrebs, der aggressivsten Form, wachsen die Krebszellen auch dann weiter, wenn der Testosteronspiegel auf oder unter dem Kastrationsniveau liegt.
Auf der Grundlage ihrer früheren Arbeiten stellten die Forscher die Hypothese auf, dass CDK8/CDK19 das Wachstum von Prostatakrebs in einer androgenabhängigen Weise beeinflussen und somit zur Kastrationsresistenz beitragen. Die Behandlung nur mit einem CDK8/CDK19-Inhibitor oder mit Bicalutamid, einem nichtsteroidalen Androgenrezeptor-Antagonisten, der üblicherweise bei Kastrationsresistenz eingesetzt wird, hatte nur bescheidene Auswirkungen. Die kombinierte Behandlung mit CDK8-/CDK19-Inhibitoren und antihormonellen Wirkstoffen reduzierte jedoch die Lebensfähigkeit der Krebszellen nach einer Langzeitbehandlung drastisch. Die Hemmung von CDK19 führt zu einer verringerten Phosphorylierung zahlreicher Signalmoleküle, die für Tumorwachstum und Metastasierung verantwortlich sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine duale Therapie ein vielversprechender Ansatz zur Überwindung der häufig tödlich verlaufenden Resistenz gegen antiandrogene Therapien sein könnte.
CDK8/CDK19 spielen eine wichtige Rolle bei der Gentranskription. Durch die Phosphorylierung spezifischer Peptide sind sie an immunonkologischen Prozessen und krebsbezogenen Signalwegen beteiligt. Die Forscher untersuchten drei verschiedene Prostatakrebs-Zelllinien nach Behandlung mit einem CDK8/CDK19-Inhibitor. Sie stellten fest, dass zahlreiche Substrate in mehr als einer Zelllinie immer wieder verändert wurden. Diese Substrate wurden Zellfunktionen zugeordnet, was darauf hindeutet, dass CDK8/CDK19 das metastatische Potenzial von Prostatakrebszellen durch ihre Kinaseaktivität beeinflussen. Obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, liefern diese Ergebnisse Hinweise darauf, welche Signalwege durch die Hemmung von CDK8/CDK19 beeinflusst werden, und können als Werkzeug für künftige Studien dienen.
„Es gibt nur begrenzte therapeutische Optionen für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem und/oder kastrationsresistentem Prostatakrebs“, sagte Dr. Perner. „Basierend auf früheren Erkenntnissen und den Ergebnissen dieser Studie haben wir starke Hinweise darauf, dass Patienten von einer Behandlung mit CDK19-gerichteten Wirkstoffen mit oder ohne die Kombination der üblicherweise verwendeten antihormonellen Wirkstoffe profitieren könnten. Nun sind weitere Studien erforderlich, um die Erkenntnisse aus unseren In-vitro-Modellen zu bestätigen.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Papaioannou Kostas, Unsplash