Mehr hilft mehr? Eine aktuelle Studie deutet darauf hin, dass höher dosiertes Rifampicin wirksamer gegen die tödliche Tuberkulose-Meningitis sein könnten.
Eine aktuelle Tierstudie deutet darauf hin, dass hohe Dosen Rifampicin die tödlichste Form der Tuberkulose sicher behandeln und die Behandlungsdauer verkürzen können. Das verbessert die Überlebensraten der Patienten und verringert die Wahrscheinlichkeit negativer Langzeitfolgen. Die Ergebnisse wurden im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht und zeigten, dass höhere Rifampicin-Dosen TB-Meningitis wirksamer behandeln können, da sie die Bakterien schneller abtöten, ohne die Entzündung des Gehirns zu verstärken.
Weitere Studien mit kleiner Probandenzahl geben Aufschluss darüber, wie Rifampicin durch den Körper – einschließlich des Gehirns – transportiert wird und wie sich der Rifampicinspiegel während der Behandlung verändern könnte. Die Studie zeigt somit Optionen auf, wie sich die Forschungsergebnisse möglicherweise auf den Menschen übertragen lassen könnten.
Nach Angaben der WHO erkrankten im Jahr 2020 schätzungsweise 10 Millionen Menschen weltweit an Tuberkulose – einer der häufigsten Todesursachen bei Infektionskrankheiten. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Tuberkulose-Hirnhautentzündung jedes Jahr mehr als 100.000 Menschen betrifft. Sie schädigt das Hirngewebe und kann, vor allem bei Kleinkindern und Menschen mit HIV und AIDS aufgrund eines geschwächten Immunsystems, tödlich sein. Die Behandlung erfordert in der Regel langwierige Antibiotikagaben.
„Ausgehend von den klinischen Erfahrungen und früheren Forschungsergebnissen sterben die meisten Menschen mit TB-Meningitis. Selbst wenn sie behandelt werden, können sie bleibende Hirnschäden davontragen, da es schwierig ist, die Krankheit in frühen und besser behandelbaren Stadien zu erkennen“, erklärt Dr. Camilo Ruiz-Bedoya, Erstautor der Studie und Stipendiat für pädiatrische Infektionskrankheiten an der Johns Hopkins University School of Medicine.
Behandlungen für TB-Meningitis sind langwierig und können bis zu 12 Monate dauern. Kürzere Therapieschemata können zu einer besseren Therapietreue, geringeren Kosten und besseren Ergebnissen für die Patienten führen, fügt Studien-Erstautor Sanjay Jain, Professor für Pädiatrie, Radiologie und radiologische Wissenschaften an der medizinischen Fakultät und Spezialist für pädiatrische Infektionskrankheiten am Johns Hopkins Children's Center, hinzu.
Die Standardtherapie für TB-Meningitis ist eine Kombination von Antibiotika, darunter Rifampicin, das im weltweiten Kampf gegen TB und andere bakterielle Krankheiten eine wichtige Rolle spielt. Die derzeit empfohlene Rifampicin-Dosis (10-15 mg/kg/Tag), die oral verabreicht wird, führt jedoch nicht zu ausreichenden Rifampicin-Spiegeln im Gehirn, um die Bakterien gezielt zu töten. Der Grund dafür ist die Blut-Hirn-Schranke, die das Gehirn schützt und das Eindringen von Infektionen, Toxinen und Medikamenten – einschließlich Antibiotika – verhindert. Dies schränkt die Wirksamkeit des Medikaments ein und kann zur Entwicklung von antibiotikaresistenten Stämmen führen. Frühere klinische Studien ergaben widersprüchliche Ergebnisse zu der Frage, ob höhere Rifampicin-Dosen eine wirksamere Behandlung der TB-Meningitis darstellen.
Das Team führte Studien an Mäusen und Kaninchen mit TB-Meningitis durch, um eine hochdosierte (35 mg/kg/Tag) Rifampicin-haltige orale Therapie zu bewerten. „Einigen Tieren wurde die hochdosierte Therapie verabreicht, andere erhielten die Standardtherapie. Wir setzten Positronenemissionstomographie (PET) und Computertomographie (CT) ein, um die Infektionsherde im Gehirn zu identifizieren und das Eindringen und die Verteilung des Medikaments zu verfolgen“, sagt Dr. Filipa Mota, Co-Autorin der Studie und ehemalige Stipendiatin für pädiatrische Infektionskrankheiten an der medizinischen Fakultät.
Die Forscher fanden in beiden Tiermodellen der TB-Meningitis heraus, dass das hochdosierte Rifampicin die im Hirngewebe gefundenen TB-Bakterien bereits zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit einer zehnfach höheren Rate abtötete. Die Verabreichung einer viel höheren Rifampicin-Dosis führte auch zu viel höheren Rifampicin-Spiegeln im Gehirn und im Liquor cerebrospinalis als die Standarddosis, ohne die Entzündung im Gehirn zu verstärken. Allerdings sanken die Rifampicinwerte zwei Wochen nach Beginn der Behandlung.
„Die Art und Weise, wie Rifampicin das Bakterium abtötet, besteht darin, dass das Bakterium umso schneller stirbt, je mehr ein Patient davon bekommt“, sagt Dr. Elizabeth Tucker, Erstautorin und Assistenzprofessorin für Anästhesiologie und Intensivmedizin an der medizinischen Fakultät sowie Spezialistin für pädiatrische Anästhesiologie und Intensivmedizin am Children's Center. „Die Verabreichung von Rifampicin in den ersten zwei Wochen der Behandlung ist also wichtig, um die Erreger schnell abzutöten, aber auch, um weitere Entzündungen und nachfolgende Hirnschäden zu verhindern“, ergänzt Tucker.
Die Forscher führten auch Bildgebungsstudien bei 12 Patienten mit Tuberkulose durch, darunter einer mit Tuberkulose-Meningitis, die von Januar 2017 bis Februar 2019 in Krankenhäusern des Johns Hopkins Health System aufgenommen wurden. Mithilfe der PET-Bildgebung untersuchte das Team, wie sich Rifampicin durch den Körper bewegt und wie sich diese Spiegel während der Behandlung von 12 Patienten mit Lungen-TB oder TB-Meningitis verändern.
In einer retrospektiven Analyse überprüfte das Team die Krankenakten von vier Patienten, die zwischen Juli 2011 und Juli 2021 in denselben Krankenhäusern mit bestätigter TB-Meningitis behandelt wurden und bei denen während der TB-Behandlung MRTs durchgeführt wurden. Ziel war es, festzustellen, wie die Blut-Hirn-Schranke der Patienten durch die TB und die Behandlung beeinträchtigt wurde. Sie fanden heraus, dass die Veränderungen in der Blut-Hirn-Schranke der Patienten kompartimentiert waren und sich im Laufe der Zeit veränderten. Das deutet darauf hin, dass die Rifampicin-Konzentrationen in verschiedenen Hirnregionen variierten und mit der Behandlung im Laufe der Zeit deutlich abnahmen.
„Ein interessantes Ergebnis war, dass sich die Rifampicinspiegel und Entzündungsmarker im Liquor deutlich von denen im Gehirn unterschieden. Dies ist wichtig, da die Liquor-Analyse in vielen Studien verwendet wird, um zu untersuchen, was im Gehirn passiert – aber wir wissen jetzt, dass die Untersuchung des Liquors möglicherweise nicht das gesamte Bild widerspiegelt“, sagt Jain.
Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse ist das Team der Ansicht, dass ihre Tiermodelle der Tuberkulose-Meningitis verwendet werden könnten, um vielversprechende Behandlungen zu bewerten und zu priorisieren, bevor sie in klinischen Studien getestet werden.
Die Forscher wiesen auf die Grenzen ihrer Studie hin. So führte das Team seine Untersuchungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten zu Beginn der Behandlung durch, nämlich nach bis zu sechs Wochen. „Während die Antibiotikabehandlung bei TB-Meningitis in der Regel 12 Monate dauert, treten die meisten Todesfälle und neurologischen Schäden bei TB-Meningitis schon früh im Verlauf der Behandlung auf, was die Notwendigkeit eines frühzeitigen Eingreifens bei TB-Meningitis unterstreicht“, betont Jain. Wenn weitere Forschungen ihre Ergebnisse bestätigen, geht das Forschungsteam davon aus, dass die hochdosierte Therapie Todesfälle durch TB-Meningitis verhindern könnte.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung von Johns Hopkins Medicine. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Gaspar Uhas, unsplash
