Im Gehirn von Alzheimer-Patienten sammeln sich große Mengen des Beta-Amyloid-Peptids in Form von Plaques an. Eventuell lässt sich die Bildung des schädlichen Peptids mithilfe eines Schuppenflechte-Medikaments verhindern.
Rund eine Million Menschen leiden in Deutschland an der Alzheimer-Krankheit. Doch noch immer suchen Forscher nach dem eigentlichen Auslöser der Demenzerkrankung. Als einer der Hauptverdächtigen gilt ein Peptid namens Beta-Amyloid, das ein Abbauprodukt eines viel größeren Proteins ist: Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) steckt in den Membranen, die die Nervenzellen umhüllen. Mithilfe spezieller Enzyme modifizieren die Zellen das Vorläuferprotein oder bauen es ab. Die molekularen Scheren können APP an mehreren Stellen schneiden. Je nachdem wo die Schnitte stattfinden, entstehen unterschiedliche Produkte. Sind die beta- und gamma-Sekretasen aktiv, bildet sich vor allem das schädliche Beta-Amyloid-Peptid. Es neigt sehr stark zur Aggregation und ist Hauptbestandteil der senilen Plaques. Diese extrazellulären Ablagerungen finden sich in großen Mengen in den Gehirnen aller Alzheimer-Patienten. Schneidet dagegen verstärkt die alpha-Sekretase, wird der neuroprotektive Wachstumsfaktor APPs-alpha freigesetzt und die Bildung des Beta-Amyloid-Peptids vermindert.
Einem Forscherteam von den Universitäten Mainz und Rostock ist es nun bei Alzheimer-Patienten gelungen, mithilfe eines Schuppenflechte-Medikaments die Menge von APPs-alpha in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit zu erhöhen. Wie die Forscher um Kristina Endres und Andreas Fellgiebel im Fachmagazin Neurology mitteilen, ist dieser Befund ein deutlicher Hinweis für eine Aktivitätssteigerung der alpha-Sekretase im Gehirn der Patienten. An der klinischen Studie wirkten Patienten mit, die an einer milden bis moderaten Form der Alzheimer-Demenz litten. Die Forscher teilten die Probanden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen ein. Elf Patienten erhielten über den Zeitraum von vier Wochen täglich 30 Milligramm des Medikaments Acitretin und zehn Patienten ein Placebo. Am Anfang und nach der Behandlung wurden den Patienten durch eine Lumbalpunktion Rückenmarksflüssigkeit entnommen. „Bei den mit Acitretin behandelten Patienten erhöhte sich die Menge an APPs-alpha im Liquor um rund 25 Prozent, bei den Patienten aus der Placebogruppe dagegen verringerte sich die Menge ein wenig“, berichtet Endres, die Arbeitsgruppenleiterin an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Mainzer Universität ist.
Die Menge an schädlichem Beta-Amyloid-Peptid verminderte sich in beiden Gruppen nicht, auch die kognitiven Fähigkeiten der Teilnehmer beider Gruppen veränderten sich während der Behandlung nicht wesentlich. „Die Anzahl der Patienten war zu klein und die Dauer der Therapie zu kurz, um in diesen Punkten genauere Aussagen zu treffen“, sagt Endres. „Wir wollten zuerst in einer kleinen Studie zeigen, ob sich mit Acitretin die Aktivität der alpha-Sekretase im Gehirn von Alzheimer-Patienten überhaupt erhöhen lässt, ehe wir in einer größer angelegten und länger gehenden Studie schauen, ob das Medikament die Bildung von Beta-Amyloid unterdrückt und diesen Patienten wirklich helfen kann.“ Endres begann sich vor zehn Jahren für die alpha-Sekretase zu interessieren. Sie und der damalige Leiter des Instituts für Biochemie der Universität Mainz, Falk Fahrenholz, suchten nach Substanzen, die die Aktivität des Enzyms beeinflussen können. Fündig wurden sie bei der Retinsäure, einem Vitamin A-Abbauprodukt. Als das Team um Endres neuronale Zellen mit dieser Substanz behandelten, nahm die Menge an alpha-Sekretase zu. Da Retinsäure in größeren Mengen toxisch ist und so für eine dauerhafte Behandlung beim Menschen nicht in Frage kommt, schauten sich die Forscher nach Alternativen um. Ihre Wahl fiel auf Acitretin, ein seit 1997 zur Behandlung der Schuppenflechte eingesetztes synthetisches Vitamin A-Analogon, das in Laborversuchen eine mit Retinsäure vergleichbare Erhöhung der alpha-Sekretase-Aktivität zeigte.
„Acitretin wird über einen längeren Zeitraum meistens gut vertragen. Deshalb sind auch bei Alzheimer-Patienten keine Nebenwirkungen zu erwarten, die eine Behandlung ausschließen würden“, sagt Endres. In einer 2009 veröffentlichten Studie berichteten die Forscher um Endres, dass die direkte Injektion von Acitretin in das Gehirn von genetisch veränderten Mäusen, deren Neuronen verstärkt das schädliche Beta-Amyloid-Peptid produzieren, zu einer deutlichen Verringerung von Beta-Amyloid führte. In weiteren Versuchen, deren Ergebnisse die Forscher bisher nicht veröffentlicht haben, deutet sich an, dass sich durch die Behandlung mit Acitretin auch die kognitiven Fähigkeiten dieser Alzheimer-Mäuse verbessern. Andere Experten halten die Ergebnisse von Endres und ihrem Team für vielversprechend: „Der zugrunde liegende Mechanismus ist sehr plausibel und gut ableitbar“, sagt Jens Wiltfang, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Göttingen. „Auch wenn die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht sehr groß sind, ist es dennoch wahrscheinlich, dass sich durch die Gabe von Acitretin das Gleichgewicht in Richtung des protektiven Spaltprodukts APPs-alpha verschieben lässt.“
Was die Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Experimenten mit Alzheimermäusen auf den Menschen betrifft, ist Wiltfang allerdings eher skeptisch. „Bei diesen Tieren sind Gene verändert, die die Baupläne für APP und die gamma-Sekretase tragen. Diese Mutationen führen zu einer stark vermehrten Bildung des Beta-Amyloid-Peptids und finden sich nur bei rund einem Prozent aller Alzheimer-Fälle. Die davon betroffenen Patienten erkranken sehr früh.“ Bei den anderen 99 Prozent, so der Mediziner, seien gar nicht die genauen genetischen Ursachen der Erkrankung bekannt. Diese Patienten erkrankten erst später und wiesen eher einen verzögerten Abbau des Beta-Amyloid-Peptids auf und weniger eine stark erhöhte Neubildung. Wiltfang weiter: „Vieles deutet darauf hin, dass in diesen Fällen die senilen Plaques gar nicht der Bösewicht sind, sondern der Versuch des Körpers, die schädlichen Beta-Amyloid-Peptide erst einmal wegzupacken.“