Wie kommt es zur pulmonalen Hypertonie? Forscher entschlüsseln einen zugrundeliegenden Signalweg – und schaffen damit einen neuen Angriffspunkt für die Therapie.
Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Form des Bluthochdrucks in der Lunge, bei der die Blutgefäße verengt, verstopft oder zerstört sind, so dass das Herz schwerer arbeiten muss und es mit der Zeit zu Herzinsuffizienz kommt. Die Krankheit ist relativ selten, betrifft aber in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 100.000 Menschen und führt jährlich zu 20.000 Todesfällen. Es gibt bisher keine Heilung.
In einer Studie, die zuletzt in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, beschreiben Forscher der University of California San Diego den zugrunde liegenden Signalweg, der zu PAH führt – und eine neuartige monoklonale Antikörpertherapie, die die für die Krankheit charakteristische abnorme Blutgefäßbildung blockiert.
Auf zellulärer Ebene schreitet die PAH mit der Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (vSMC) voran, die zu einer Verengung der kleinen Arterien in der Lunge führen. Dadurch wird der Sauerstoffgehalt im Blut zunehmend geringer. Ein Forschungsteam unter der Leitung der Hauptautorin Dr. Patricia A. Thistlethwaite, Professorin für Chirurgie an der UC San Diego School of Medicine und Herz-Thorax-Chirurgin an der UC San Diego Health, konzentrierte sich nun auf die Überexpression des NOTCH-Liganden JAGGED-1: Eines Bindungsproteins, das an der Zellsignalisierung und in diesem Fall an der Entwicklung kleiner pulmonaler vSMCs beteiligt ist.
Sie fanden heraus, dass eine Überexpression des NOTCH3-Liganden JAGGED-1 die Proliferation der vSMCs anregt, während der NOTCH3-Ligand DELTA-LIKE 4 diese hemmt. Auf dieser Basis entwickelten die Forscher daraufhin einen therapeutischen monoklonalen Antikörper. Dieser blockiert selektiv die JAGGED-1-induzierte NOTCH3-Signalisierung und kehrte so die pulmonale Hypertonie in zwei Nagetiermodellen der Krankheit ohne toxische Nebenwirkungen wirksam um.
„Diese Ergebnisse zeigen zwei gegensätzliche Rollen von NOTCH-Liganden auf“, sagte Thistlethwaite. „Wichtig ist, dass sie die Tür zu einer potenziell neuen, sicheren Behandlung von PAH öffnen, bei der ein monoklonaler Antikörper eingesetzt wird, der selektiv die NOTCH3-Aktivierung im Lungengefäßsystem hemmt.“
Dieser Artikel beruht auf einer Pressemitteilung der University of California San Diego. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Justus Menke, unsplash
