Das febrile infektionsbedingte Epilepsiesyndrom ist eine verheerende Erkrankung, auch aggressive Therapien schlagen nur selten an. Ein Blick in die Literatur zeigt: Ketogene Diäten können das Leiden zumindest erleichtern.
Etwa 500.000 Patienten in Deutschland leiden an Epilepsie. An einer sehr seltenen Variante, dem febrilen infektionsbedingten Epilepsiesyndrom (FIRES), erkrankt eines von einer Million Kindern. Die bisher wenig erforschte seltene Erkrankung beginnt mit erhöhter Temperatur und gipfelt in langen epileptischen Episoden. Das Risiko bleibender Schäden ist hoch. Die Krankheit zählt weltweit zu den schwersten und gefährlichsten Formen der Epilepsie.
FIRES ist eine katastrophale epileptische Enzephalopathie mit bekannter fieberhafter Infektion, die dem Beginn des refraktären Status epilepticus vorausgeht. Anzeichen einer identifizierten infektiösen Enzephalitis sind nicht vorhanden. Für diese Entität wurden verschiedene Namen vorgeschlagen, darunter akute Enzephalitis mit refraktären wiederholten partiellen Anfällen (AERRPS), neu auftretender refraktärer Status epilepticus (NORSE), verheerende epileptische Enzephalopathie bei Kindern im Schulalter (DESC), fieberinduzierte refraktäre epileptische Enzephalopathie bei Kindern im Schulalter (FIRES) sowie eben febriles infektionsbedingtes Epilepsiesyndrom (FIRES).
Der Kieler Forscher Dr. Andreas van Baalen hat den Begriff FIRES geprägt und erforscht die Erkrankung auch weiterhin. Im Jahr 2011 wurde vorgeschlagen, dass diese Zustände dieselben epileptischen Entitäten darstellen. Infektionsmechanismen, entzündungsvermittelte Prozesse, Stoffwechselerkrankungen, monogene Epilepsie-Gene, genetische Veranlagung und Autoimmunität wurden als pathogene Mechanismen von FIRES vorgeschlagen. Beeinträchtigung der Leberfunktion, Hautausschlag und Arrhythmie werden häufig während eines Krankenhausaufenthalts im akuten Stadium des Krankheitsverlaufs beobachtet.
An den Folgen der Krankheit sterben derzeit 2 von 10 Kindern. Die anderen Kinder erleiden Spätschäden und sind in den meisten Fällen für ihr restliches Leben auf Hilfe angewiesen.
FIRES zeigt ein biphasisches Erscheinungsbild, wobei die akute Phase mit einer Anfallsaktivität beginnt, die 1–12 Wochen dauert. Es folgt eine chronische Phase, die durch refraktäre, multifokale Anfälle gekennzeichnet ist, die sich alle 2–4 Wochen häufen und andauern können. Die Behandlung von FIRES ist schwierig und spricht typischerweise nicht auf Antiepileptika an.
Klinische Anfälle der Patienten sind hauptsächlich fokale Anfälle mit oder ohne Entwicklung zu bilateralen Krampfanfällen, die trotz intensiver Behandlung mit mehreren Antiepileptika, Immunsuppressiva, einer ketogenen Diät und/oder Burst-Suppression-Koma wiederholt und refraktär auftreten. Die anfänglichen Befunde der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns sind oft normal.
Nach Ansicht van Baalens ist FIRES eine Immun-, aber keine Autoimmunerkrankung, bei der eine GABAerge Therapie in hohen Dosen und die frühzeitige Einführung einer enteralen oder sogar parenteralen ketogenen Ernährung als die vielversprechendste Behandlung anzusehen ist.
Die Einschlusskriterien von FIRES in einer Studie von Shyu waren:
Die Studie ergab, dass FIRES-Patienten unterschiedliche Grade von Leberfunktionsstörungen aufwiesen, die von reversiblen Verletzungen mit Hepatomegalie oder Gelbsucht bis hin zu irreversiblem Leberversagen reichten. Es kam zu Hautausschlag oder Stevens-Johnson-Syndrom. Es wurde beobachtetet, dass das Auftreten und die Schwere von Hautausschlägen zunahmen, wenn mehrere Antiepileptika innerhalb eines kurzen Zeitraums verabreicht wurden.
Darüber hinaus wurden im akuten Stadium häufig Arrhythmien gefunden. Es wurden zwei mögliche Ursachen für Arrhythmie beobachtet. Zunächst wurden mehrere Medikamente mit Nebenwirkungen von Arrhythmie, wie Phenytoin, Lidocain und inotrope Mittel, gleichzeitig verabreicht. Zweitens induzierte FIRES selbst eine anfallsbedingte neurogene Arrhythmie. Je häufiger die Anfälle, desto offensichtlicher war die Arrhythmie.
In der größten bisher veröffentlichten Fallserie mit 77 Kindern mit dem FIRES-Syndrom von Kramer et al. ergab sich folgendes:
„Kein Therapeutikum war bei der Verkürzung der akuten Phase wirksam, mit der möglichen Ausnahme einer ketogenen Diät“, so die Autoren.
Systematische Studien fehlen und die wenigen publizierten Fallserien schlagen mehrere Therapieansätze vor. Meistens müssen die Kinder aufgrund der Heftigkeit für Tage oder sogar Monate in ein künstliches Koma versetzt werden. In Bezug auf die zuvor diskutierte Rolle von Entzündungen bei der Pathogenese von FIRES wurden hochdosierte intravenöse Steroide, trotz des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, versucht.
Die Erstlinienbehandlung besteht zunächst aus Benzodiazepinen (Lorazepam, Diazepam, Midazolam, Clonazepam), gefolgt von Standard-Antikonvulsiva, obwohl FIRES typischerweise nicht auf hohe Dosen herkömmlicher Antikonvulsiva anspricht. In Bezug auf die Behandlungsmethoden hat sich hochdosiertes Phenobarbital in der Literatur als wirksam bei FIRES-Patienten erwiesen. Enterales Lorazepam kann ein wirksamer Ersatz für die Entwöhnung von Midazolam-abhängigen Kindern mit FIRES sein. Eine frühzeitige Einführung von enteralem Lorazepam war mit einer verkürzten Dauer des Krankenhausaufenthalts verbunden, so eine Studie.
Einige Fallberichte dokumentieren den positiven Effekt mit intravenösem Immunglobulin. Vereinzelt wurde bei den Patienten, die auf Antiepileptika nicht ansprechen Anakinra eingesetzt, eine rekombinante und modifizierte Version des humanen Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten-Proteins. Das Pharmakon ist derzeit zur Behandlung von autoinflammatorischen Erkrankungen zugelassen, auch bei Neugeborenen und Kindern und hat in Tiermodellen starke antikonvulsive Eigenschaften gezeigt.
Zusätzlich zu herkömmlichen Antiepileptika könnte eine frühe ketogene Diät sowohl die Anfallskontrolle als auch das kognitive Ergebnis nach FIRES optimieren. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die ketogene Diät nicht nur eine antikonvulsive Wirkung haben kann (z. B. durch die Produktion von n-Decansäure, die eine direkte Hemmung des postsynaptischen exzitatorischen AMPA induziert), sondern auch eine entzündungshemmende. Dies könnte bei der Behandlung von FIRES von großer Bedeutung sein. Eine frühzeitige Einführung einer ketogenen Diät könnte nicht nur während der Akutphase, sondern auch im langfristigen Epilepsiemanagement wirksam sein.
Die ketogene Diät wird seit den 1920er Jahren zur Behandlung von Kindern mit refraktärer Epilepsie eingesetzt. Auch eine intravenöse Form der Diät findet Anwendung. Dabei wird ein hohes ketogenes Verhältnis (z. B. 4:1 von Gramm Fett zu Protein und Kohlenhydraten) angestrebt, auch ein Verhältnis von 1:1 ist machbar. Proteine sollten Vorrang vor Kohlenhydraten haben, Flüssigkeit und Kalorien sollten maximiert und eine Fettaufnahme von 3 bis 4 g/kg/Tag angestrebt werden.
FIRES ist ein verheerendes Epilepsiesyndrom. Trotz aggressiver medizinischer Behandlungen sind die klinischen Ergebnisse enttäuschend. In der Literatur reichte die Sterblichkeitsrate im akuten Stadium von 0 % bis 20 %, die verbleibende/refraktäre Epilepsie während der Langzeitnachsorge reichte von 83 % bis 100 % und die schwere geistige Retardierung oder der vegetative Zustand reichten von 28 % bis 38 %. Studien zu den zugrunde liegenden Pathomechanismen von FIRES sind dringend erforderlich, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln, die zu verbesserten Langzeitergebnissen führen können.
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