Ein bei Prostatakrebs oft eingesetztes Medikament könnte Tumoren umprogrammieren und behandlungsresistent machen. Eine aktuelle Studie enthüllt dramatische Details.
Männliche Hormone fungieren als Treibstoff und schalten den Androgenrezeptor ein, der als Motor der Prostatakrebszellen fungiert. In den vergangenen 80 Jahren konzentrierte sich die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs auf die Beeinflussung dieser Hormonspiegel – heute in der Regel durch Hormonsenkungsspritzen und Medikamente wie Enzalutamid. Letztendlich entwickeln fast alle Tumoren Umgehungsmöglichkeiten und entgehen der Behandlung. In den meisten Fällen bleiben die Tumoren auf männliche Hormone angewiesen, um ihr Wachstum anzutreiben. Andere Beispiele für Behandlungsresistenz sind nach wie vor kaum bekannt.
„Der größte ungedeckte Bedarf in der Klinik besteht derzeit darin, die Umgehungsmechanismen in einem Tumor zu verstehen, der gegen Androgenrezeptor-gerichtete Medikamente resistent wird, damit wir bestimmen können, wie wir den Patienten, dessen Tumor zu wachsen begonnen hat, am besten behandeln können“, sagt Dr. Joshi Alumkal, Professor für Onkologie und Innere Medizin, dessen Team die Forschung leitete. „Wenn Enzalutamid nicht mehr wirkt, gibt es nur noch wenige Möglichkeiten. Wir wissen nicht, wie oder warum die meisten Tumoren resistent werden“, ergänzt Dr. Thomas Westbrook, einer der Erstautoren der Studie.
Alumkal wollte verstehen, was in diesen Tumoren von Anfang an vorhanden war und was geschah, nachdem die Tumoren unter Enzalutamid-Behandlung zu wachsen begannen. Er und seine Kollegen rekrutierten Patienten für eine Längsschnittstudie, bei der metastatische Biopsien vor der Enzalutamid-Behandlung und zu dem Zeitpunkt entnommen wurden, als der Tumor gegen die Behandlung resistent wurde. Sein Team sammelte serielle Biopsien von 21 Patienten, so dass sie die Umgehungen im Tumor jedes einzelnen Patienten verstehen konnten.
„Um die Resistenz gegen Medikamente zu verstehen, sammeln Forscher oft Proben von einigen Patienten vor der Behandlung und von einer anderen Gruppe von Patienten, deren Tumoren behandlungsresistent sind. Dieser Ansatz ist jedoch sehr viel ungenauer, da es andere signifikante Unterschiede zwischen diesen Patienten geben könnte. Man kann nicht genau sagen, ob die Unterschiede etwas mit der Medikamentenexposition zu tun haben oder eher damit, dass die Tumoren von vornherein unterschiedlich sind.“ Alumkals Methode der sequenziellen Probenahme liefere ein klareres Bild davon, wie eine Enzalutamid-Resistenz entstehen könnte.
Als sie die Ausgangsprobe mit der Verlaufsprobe desselben Patienten verglichen, zeigten die meisten Tumoren keine signifikanten Veränderungen der Genexpression. „Dass das Genexpressionsprogramm eines Tumors vor der Behandlung bei Fortschreiten der Behandlung mit Enzalutamid sehr ähnlich aussah, ist ziemlich bemerkenswert“, sagt Alumkal. „Das spricht dafür, wie gut sich die meisten Tumoren anpassen und den Androgenrezeptor trotz der Enzalutamid-Behandlung am Laufen halten konnten.“
Aber das war nicht die einzige Überraschung. In drei der 21 Fälle sahen Alumkal und sein Team eine tiefgreifende Veränderung im Genexpressionsprogramm der Tumoren. „Wir wussten, dass manche Tumoren unabhängig vom Brennstoff werden und nicht mehr auf den Androgenrezeptor angewiesen sind. Diese Tumoren schalten stattdessen ein Genexpressionsprogramm ein, das eher in Nervenzellen als in Prostatazellen vorkommt und wandeln sich zu einer aggressiven Form, dem sogenannten neuroendokrinen Prostatakrebs.“
Alumkal fand jedoch heraus, dass die Tumoren in 15 Prozent der Fälle auch aus einem anderen Grund unabhängig vom Brennstoff wurden. „Diese Tumoren waren auf einzigartige Weise verdrahtet und entsprachen am ehesten einem Subtyp des Prostatakrebses, der als doppelt-negativer Prostatakrebs bezeichnet wird, was bedeutet, dass die Tumoren nicht mehr den Androgenrezeptor als Motor hatten. Aber sie wurden auch nicht zum neuroendokrinen Prostatakrebs.“
Alumkal verwendet Autos, um diese Veränderung zu beschreiben. „Ursprünglich sind fast alle Prostatatumoren Spritfresser: sehr kraftstoffabhängig und mit dem Androgenrezeptor als Motor. Wenn sie mit Hormonen behandelt werden, bleiben die meisten Tumoren benzinabhängig, werden aber sparsamer und können mit weniger Benzin weiter fahren. Unsere Arbeit hat gezeigt, dass die Mehrheit der Tumoren – auch nach der Behandlung mit Enzalutamid – weiterhin stark vom Treibstoff abhängig ist, was darauf hindeutet, dass die weitere Bekämpfung des Androgenrezeptors bei diesen Tumoren einen enormen Unterschied machen könnte“, so Alumkal.
Alumkal fand heraus, dass sich drei Tumoren in doppelt negativen Prostatakrebs verwandelten – ähnlich wie ein Elektroauto. „Der Benzinmotor wurde durch eine völlig andere Maschinerie ersetzt, die es den Tumoren ermöglicht, zu wachsen und zu überleben.“ Die DNA-Mutationen, die in den Biopsien dieser Konverter-Tumoren zu Beginn und im Verlauf der Erkrankung gefunden wurden, waren identisch, was stark darauf hindeutet, dass Enzalutamid den Motor des ursprünglich benzinabhängigen Tumors völlig neu verdrahtet hat, so dass er bei Fortschreiten der Erkrankung benzinunabhängig wurde.
Obwohl die Ausgangstumoren unter dem Mikroskop ähnlich aussahen, identifizierte Alumkals Team spezifische Gene, die in den Tumoren, die sich schließlich zu doppelt negativem Prostatakrebs entwickelten, stark exprimiert waren. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass bestimmte Tumoren in einem hybriden Zustand existieren, d. h. sie sind zunächst vom Brennstoff abhängig, laufen aber Gefahr, während der Behandlung mit Enzalutamid zu einem brennstoffunabhängigen doppelt negativen Prostatakrebs zu werden.
Laut Alumkal deuten die Ergebnisse der sequenziellen Probenentnahme darauf hin, dass sich die Tumoren durch Enzalutamid anpassen, in einigen Fällen sogar dramatisch. Er weist darauf hin, dass die von ihm identifizierte Gensignatur vorläufig ist und das Team noch weitere Arbeit vor sich hat. „Die Tatsache, dass die DNA bei den Konvertern ähnlich aussieht, deutet jedoch stark darauf hin, dass Enzalutamid die Tumoren umprogrammiert. Wir haben noch mehr Arbeit vor uns, aber es könnte möglich sein, im Vorfeld Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko am größten ist, dass ihr Tumor nach einer Behandlung mit Medikamenten wie Enzalutamid brennstoffunabhängig wird“, sagt er.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Universität Michigan. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
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