Bei etwa einem von 4.000 Männern treten posteriore Harnröhrenklappen auf. Die Folge: Nierenversagen schon in jungen Jahren. Eine Studie versuchte nun, die genetischen Ursachen für die Erkrankung zu entschlüsseln.
In einer genomweiten Studie mit Personen unterschiedlicher Abstammung wurden zwei potenzielle genetische Faktoren identifiziert, die zu einer seltenen Erkrankung namens posteriore Harnröhrenklappen (PUV) beitragen. Die Entdeckung könnte den Wissenschaftlern helfen, die Ursachen der Erkrankung besser zu verstehen.
Die PUV tritt bei etwa 1 von 4.000 Männern auf und führt zu Verstopfungen der Harnröhre und einem Rückstau von Urin in der Blase, der zu Nierenschädigungen führen kann. Etwa ein Drittel der Betroffenen entwickelt vor dem 30. Lebensjahr ein Nierenversagen. Die Betroffenen werden häufig operiert, um die Verstopfungen zu beseitigen, aber die meisten haben auch nach der Operation weiterhin Probleme mit den Harnwegen. Daher sind neue Erkenntnisse über die Ursache der Erkrankung erforderlich, um besser zu verstehen, wie sich der Harntrakt in Gesundheit und Krankheit entwickelt, und um möglicherweise neue Behandlungsansätze für die Zukunft zu entwickeln.
„PUV folgt nicht dem Mendelschen Vererbungsmuster, bei dem jedes Elternteil eines von zwei möglichen Allelen für ein Merkmal beisteuert, und die Wissenschaftler haben keine einzige Genursache identifiziert“, erklärt die Hauptautorin Dr. Melanie Chan, die die Studie als Clinical Research Fellow am UCL Department of Renal Medicine, London, UK, durchgeführt hat. „Dies deutet darauf hin, dass die genetische Grundlage dieser Erkrankung komplexer ist.“
Um die genetischen Ursachen zu ermitteln, analysierten Chan und Kollegen die Genome von 132 nicht verwandten Männern mit PUV und 23.727 Personen ohne diese Erkrankung, die im Rahmen des britischen 100.000 Genomes Project rekrutiert worden waren. Darunter befanden sich Personen mit unterschiedlicher genetischer Abstammung, darunter Menschen südasiatischer, afrikanischer und europäischer Abstammung. Sie fanden zwei genetische Varianten, die mit dem Risiko von PUV in Verbindung stehen. Bei der einen handelte es sich um eine häufige genetische Variante auf Chromosom 12q24.21; bei der anderen um eine seltene genetische Variante auf Chromosom 6p21.1. Sie bestätigten den Zusammenhang zwischen diesen beiden genetischen Unterschieden und der Krankheit in einer separaten Gruppe von Personen europäischer Abstammung, die 395 Männer mit PUV und 4.152 Personen ohne diese Erkrankung umfasste.
Das Team ordnete die Variation auf 12q24.21 einem Gen namens TBX5 zu, das dazu beiträgt, andere Gene an- oder auszuschalten. Außerdem ordneten sie die Veränderung auf 6p21.1 einem Gen namens PTK7 zu, das eine wichtige Rolle bei der Zellentwicklung spielt. Als sie Zellen von sich entwickelnden menschlichen Embryonen untersuchten, stellten sie fest, dass die von den Genen kodierten Proteine im sich entwickelnden Harntrakt aktiv sind. Diese Entdeckung deutet darauf hin, dass Veränderungen in diesen Proteinen die normale Entwicklung der Harnröhre beeinträchtigen können.
Schließlich zeigten sie, dass strukturelle Veränderungen in Chromosomen, einschließlich umgedrehter DNA-Abschnitte oder anderer Veränderungen, die die Regulierung der Genexpression verändern, ebenfalls mit PUV in Verbindung stehen.
„Unsere Studie ist die erste, die seltene und häufige genetische Variationen identifiziert, die stark mit PUV assoziiert sind, sowie strukturelle Variationen in Chromosomen, die zu der Krankheit beitragen können“, sagt Dr. Chan. „Sie liefert neue Erkenntnisse über die Ursachen dieser kaum verstandenen Erkrankung.“ Die Autoren fügen hinzu, dass die geringe Anzahl von Personen, die in diese genetische Analyse einbezogen wurden, die statistische Aussagekraft verringert, um sehr seltene genetische Variationen, die mit PUV in Verbindung stehen, zu entdecken. Außerdem sagen sie, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu überprüfen, wie genau diese genetischen Veränderungen PUV verursachen.
Der Hauptautor der Studie, Professor Daniel Gale, Inhaber des St. Peter's Lehrstuhls für Nephrologie am UCL Department of Renal Medicine, sagt jedoch, dass die Studie zeigt, wie wichtig es ist, Menschen mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund in genomweite Studien über seltene Krankheiten einzubeziehen. Allzu oft, so stellte er fest, bestehen genetische Studien nur aus europäischen Populationen, so dass sie weniger wahrscheinlich genetische Varianten identifizieren, die in anderen Gruppen wichtig sein könnten.
„Eine größere Vielfalt bei genetischen Studien ist sowohl wissenschaftlich als auch ethisch von Vorteil“, sagt Gale. „Sie erhöht die Leistungsfähigkeit von Studien, um seltene genetische Varianten zu finden und zu verifizieren, und ermöglicht die Entdeckung von genetischen Varianten, von denen Personen mit asiatischer, afrikanischer oder anderer nicht-europäischer Abstammung unverhältnismäßig stark betroffen sind. Es trägt auch dazu bei, dass Menschen auf der ganzen Welt gleichmäßiger von Behandlungsfortschritten profitieren, die auf genetischen Entdeckungen beruhen.“
Dieser Artikel beruht auf einer Pressemitteilung von eLife. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Ratih Mandalawangi, unsplash
