Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung können anhand ihrer Gehirnaktivität und ihres Verhaltens in vier verschiedene Subtypen eingeteilt werden, so eine aktuelle Studie. Das könnte Einfluss auf die Therapie haben.
Die Studie, die in Nature Neuroscience veröffentlicht wurde, nutzte maschinelles Lernen, um neu verfügbare Neuroimaging-Daten von 299 Menschen mit Autismus und 907 neurotypischen Menschen zu analysieren. Sie fanden Muster von Gehirnverbindungen, die mit Verhaltensmerkmalen bei Menschen mit Autismus verbunden sind, wie z. B. verbale Fähigkeiten, sozialer Affekt und sich wiederholende oder stereotype Verhaltensweisen. Sie bestätigten, dass die vier Autismus-Untergruppen auch in einem separaten Datensatz repliziert werden konnten und zeigten, dass Unterschiede in der regionalen Genexpression und den Protein-Protein-Interaktionen die Gehirn- und Verhaltensunterschiede erklären.
„Wie bei vielen neuropsychiatrischen Diagnosen treten bei Personen mit Autismus-Spektrum-Störungen viele verschiedene Arten von Schwierigkeiten in Bezug auf soziale Interaktion, Kommunikation und sich wiederholende Verhaltensweisen auf. Wissenschaftler gehen davon aus, dass es wahrscheinlich viele verschiedene Arten von Autismus-Spektrum-Störungen gibt, die unterschiedliche Behandlungen erfordern, aber es gibt keinen Konsens darüber, wie sie zu definieren sind“, sagt Co-Autor Dr. Conor Liston, Professor für Psychiatrie und Neurowissenschaften am Feil Family Brain and Mind Research Institute von Weill Cornell Medicine.
Eine frühere Studie, die von Dr. Liston und Kollegen 2017 in Nature Medicine veröffentlicht wurde, verwendete ähnliche Methoden des maschinellen Lernens, um vier biologisch unterschiedliche Subtypen von Depressionen zu identifizieren. Nachfolgende Arbeiten haben gezeigt, dass diese Untergruppen unterschiedlich auf verschiedene Depressionstherapien ansprechen. „Wenn man Menschen mit Depression in die richtige Gruppe einteilt, kann man ihnen die beste Therapie zuweisen“, sagt die Hauptautorin Dr. Amanda Buch, eine postdoktorale Mitarbeiterin der Neurowissenschaften in der Psychiatrie bei Weill Cornell Medicine.
Aufbauend auf diesem Erfolg wollte das Team herausfinden, ob es bei Menschen mit Autismus ähnliche Untergruppen gibt und ob ihnen unterschiedliche Genverläufe zugrunde liegen. Buch erläutert, dass Autismus eine hochgradig vererbbare Erkrankung ist, die mit Hunderten von Genen in Verbindung gebracht wird, die sich unterschiedlich darstellt und für die es nur begrenzte therapeutische Möglichkeiten gibt. Um dies zu untersuchen, leistete Buch Pionierarbeit, indem sie neue Analysen zur Integration von Neuroimaging-Daten mit Genexpressionsdaten und Proteomik in das Labor einführte und so die Prüfung und Entwicklung von Hypothesen darüber ermöglichte, wie Risikovarianten in den Autismus-Untergruppen zusammenwirken.
„Eines der Hindernisse bei der Entwicklung von Therapien für Autismus besteht darin, dass die diagnostischen Kriterien sehr weit gefasst sind und daher auf eine große und phänotypisch vielfältige Gruppe von Menschen mit unterschiedlichen zugrunde liegenden biologischen Mechanismen zutreffen“, sagt Buch. „Um Therapien für Menschen mit Autismus zu personalisieren wird es wichtig sein, diese biologische Vielfalt zu verstehen und gezielt einzusetzen. Es ist schwierig, die optimale Therapie zu finden, wenn alle Menschen gleich behandelt werden, obwohl sie alle einzigartig sind.“
Bis vor kurzem gab es keine ausreichend großen Sammlungen von funktionellen Magnetresonanztomographie-Daten von Menschen mit Autismus, um groß angelegte Studien zum maschinellen Lernen durchzuführen, so Buch. Aber ein großer Datensatz, der von Dr. Adriana Di Martino, Forschungsdirektorin des Autismus-Zentrums am Child Mind Institute, sowie von anderen Kollegen aus dem ganzen Land erstellt und zur Verfügung gestellt wurde, lieferte den für die Studie benötigten großen Datensatz. „Neue Methoden des maschinellen Lernens, die mit Tausenden von Genen, Unterschieden in der Hirnaktivität und vielfältigen Verhaltensvariationen umgehen können, haben die Studie möglich gemacht“, so Co-Autor Dr. Logan Grosenick, Assistenzprofessor für Neurowissenschaften in der Psychiatrie am Weill Cornell Medicine.
Diese Fortschritte ermöglichten es dem Team, vier klinisch unterschiedliche Gruppen von Menschen mit Autismus zu identifizieren. Zwei der Gruppen hatten eine überdurchschnittliche verbale Intelligenz. Eine Gruppe wies auch schwere Defizite in der sozialen Kommunikation, aber weniger repetitive Verhaltensweisen auf, während die andere Gruppe mehr repetitive Verhaltensweisen und weniger soziale Beeinträchtigungen aufwies. Die Verbindungen zwischen den Teilen des Gehirns, die visuelle Informationen verarbeiten und dem Gehirn helfen, die auffälligsten eingehenden Informationen zu identifizieren, waren in der Untergruppe mit den stärkeren sozialen Beeinträchtigungen hyperaktiv. Dieselben Verbindungen waren in der Gruppe mit mehr repetitiven Verhaltensweisen schwach ausgeprägt.
„Auf der Ebene der Hirnschaltkreise war es interessant, dass in beiden Untergruppen ähnliche Hirnnetzwerke involviert waren, aber die Verbindungen in diesen Netzwerken waren atypisch in entgegengesetzte Richtungen“, so Buch. Die beiden anderen Gruppen wiesen schwere soziale Beeinträchtigungen und sich wiederholende Verhaltensweisen auf, verfügten aber über verbale Fähigkeiten am anderen Ende des Spektrums. Trotz einiger Verhaltensähnlichkeiten entdeckten die Forscher in diesen beiden Untergruppen völlig unterschiedliche Gehirnverbindungsmuster.
Das Team analysierte die Genexpression, die die atypischen Hirnverbindungen in jeder Untergruppe erklärte, um besser zu verstehen, was die Ursache für die Unterschiede war und stellte fest, dass viele dieser Gene zuvor mit Autismus in Verbindung gebracht wurden. Sie analysierten auch die Netzwerkinteraktionen zwischen Proteinen, die mit den atypischen Hirnverbindungen in Verbindung stehen und suchten nach Proteinen, die als Knotenpunkt dienen könnten.
Oxytocin, ein Protein, das zuvor mit positiven sozialen Interaktionen in Verbindung gebracht wurde, war ein Knotenpunktprotein in der Untergruppe der Personen mit mehr sozialen Beeinträchtigungen, aber relativ wenig repetitiven Verhaltensweisen. Studien haben die Verwendung von intranasalem Oxytocin als Therapie für Menschen mit Autismus mit gemischten Ergebnissen untersucht, so Buch. Sie sagt, es wäre interessant, zu testen, ob die Oxytocin-Therapie bei dieser Untergruppe wirksamer ist. „Es könnte eine Behandlung geben, die bei einer Untergruppe von Menschen mit Autismus funktioniert, aber dieser Nutzen wird in einer größeren Studie verwässert, weil man nicht auf Untergruppen achtet“, sagt Grosenick.
Das Team bestätigte seine Ergebnisse anhand eines zweiten menschlichen Datensatzes und fand die gleichen vier Untergruppen. Zur abschließenden Überprüfung der Ergebnisse des Teams führte Buch eine von ihr entwickelte unvoreingenommene Text-Mining-Analyse der biomedizinischen Literatur durch, die zeigte, dass andere Studien die mit Autismus in Verbindung stehenden Gene unabhängig voneinander mit denselben Verhaltensmerkmalen in Verbindung gebracht hatten, die mit den Untergruppen assoziiert wurden.
Das Team wird als Nächstes diese Untergruppen und potenzielle, auf die Untergruppen ausgerichtete Behandlungen an Mäusen untersuchen. Eine Zusammenarbeit mit mehreren anderen Forschungsteams, die über große menschliche Datensätze verfügen, ist ebenfalls im Gange. Das Team arbeitet auch daran, seine maschinellen Lerntechniken weiter zu verfeinern. „Wir versuchen, unser maschinelles Lernen noch clusterfähiger zu machen“, so Grosenick.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Weill Cornell Medicine. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Planet Volumes🪐, Unsplash
