Dennis Kasper gilt als Pionier der Mikrobiomforschung. Was genau er erforscht hat und wie seine Erkenntnisse Multiple-Sklerose-Patienten helfen könnten, lest ihr hier.
Dennis Kasper erhält den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2024, der mit 120.000 Euro dotiert ist. Doch woran forscht er und was macht seine Arbeit so bemerkenswert? Kasper ist Arzt, Immunuloge und Professor an der Harvard Medical School; er gilt als Pionier der Mikrobiomforschung. In einer seiner Veröffentlichungen heißt es: „Der menschliche Körper enthält schätzungsweise 10–100-mal mehr Bakterienzellen als menschliche Zellen, was einige zu der Frage veranlasst, wer wen parasitiert.“ Dieser Satz sagt viel über seine Herangehensweise an das Forschungsfeld aus.
Im Laufe des vergangenen Jahrhunderts wurde deutlich, dass viele Infektionskrankheiten durch kommensale Organismen (z. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes) verursacht werden, die außerhalb ihres normalen Lebensbereiches im menschlichen Körper Infektionen hervorrufen. Dadurch lag der Fokus lange Zeit nur auf der pathologischen Rolle der Mikroorganismen. Jedoch besteht zwischen Menschen und Mikroorganismen eine über die Evolution gewachsene Symbiose, von der beide Seiten auf vielfältige Weise profitieren.
Zehn Billionen Bakterien finden im menschlichen Dickdarm ihren Lebensraum. Im Gegenzug schützt eine gesunde Darmflora vor pathogenen Keimen, hilft bei der Verdauung komplexer Kohlenhydrate und sorgt für die Bereitstellung von Mikronährstoffen. Doch nicht nur das: Bereits seit den 1930er Jahren ist bekannt, dass kommensale Organismen für die Entwicklung des Immunsystems entscheidend sind. Steril aufgezogene Mäuse haben kleinere lymphatische Follikel und weniger CD4+-T-Zellen in der Milz, kleinere Peyer’sche Plaques und weniger Lymphozyten im Darm als konventionell aufgezogene Tiere. Kolonialisiert man die Tiere mit Mikroorganismen, normalisieren sich diese Befunde.
Epidemiologische Daten zeigen weiterhin eine umgekehrte Korrelation zwischen der frühen Exposition gegenüber Bakterien und dem Auftreten von Autoimmun- und/oder atopischen Krankheiten. Eine dysregulierte Darmflora kann auch eine Rolle bei der Entstehung vieler Krankheiten spielen, die durch Entzündungen und abweichende Immunreaktionen gekennzeichnet sind, wie z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Typ-1-Diabetes, Asthma, Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis. Für das Verständnis, über welche Mechanismen genau Mikroorganismen Einfluss auf das Immunsystem nehmen, liefert die Arbeit von Kasper et. al einen wichtigen Beitrag.
Er erforschte Bacteroides fragilis, ein gramnegatives anaerobes Stäbchenbakterium, das Teil der Darmflora der meisten Säugertiere ist, jedoch häufig in Zusammenhang mit postoperativen Abszessen nach abdominellen Eingriffen beobachtet wurde. Kasper beschäftigte sich besonders intensiv mit der Struktur der Kapsel und fand heraus, dass der Kapsel-Polysaccharid-Komplex (CPC) für die Abszessbildung verantwortlich war. Bei dem Versuch, einen Impfstoff zu entwickeln, übertrug man erfolglos Antikörper von CPC-immunisierten Ratten auf CPC naive Tiere. Offenbar spielte die humorale Immunantwort für den Schutz gegen die Abszessbildung keine Rolle. Ein Transfer von Splenozyten immunisierter Nagetiere hingegen vermittelte einen wirksamen Schutz.
In weiteren Experimenten stellte sich heraus, das die Übertragung Interleukin-10 produzierender T-Zellen entscheidend dafür war. Diese Erkenntnisse führten 1982 zu der Hypothese, dass B.-fragilis-CPC die Aktivität einer Suppressor-T-Zelle induziert, die erst vor Kurzem als induzierbare Foxp3+ regulatorische T-Zelle erkannt wurde. Diese Zellen sind wichtige Regulatoren der Selbsttoleranz und senken das Risiko für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen, Allergien und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Durch Interleukin-10 steigt die Schwelle zur Aktivierung von naiven T-Zellen und die Aktivität antigenpräsentierender Zellen wird herabgesetzt.
Die Tatsache, dass die Effekte von CPC offenbar über T-Zellen vermittelt wurden, war auch insofern besonders bemerkenswert, als man Kohlenhydrate klassischerweise als T-Zell-unabhängige Antigene betrachtete. Man ging bis dahin nicht davon aus, dass Kohlenhydrate über den MHC-II-Rezeptor antigenpräsentierender Zellen ausgestellt werden konnten. Dass dies dennoch der Fall war, liegt an der Struktur der Kapsel von B. fragilis, die Kasper untersuchte. Er konnte damit erstmals auf molekularer Ebene die beobachteten Befunde erklären.
Das Bakterium ist in der Lage, acht verschiedene Polysaccharide (PS) zu produzieren, die Kasper mit den Namen PSA bis PSH bezeichnete. Für die Interaktion zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen spielt das Polysaccharid A (PSA) eine herausragende Rolle. Es steckt mittels eines Lipidankers in der Kapsel des Bakteriums. Jeder seiner Bausteine besteht aus vier verschiedenen Zuckern und weist sowohl positive als auch negative Ladungen auf, weshalb es als zwitterionisch bezeichnet wird und strukturell Proteinen ähnelt. Dadurch kann es von antigenpräsentierenden Zellen des Wirtes aufgenommen, prozessiert und auf den MHC-II-Rezeptor aufgeladen werden. Es führt zur Stimulation Interleukin-10 produzierender T-Zellen und ist für das Gleichgewicht zwischen Typ-1- und Typ2-T-Helferzellen wichtig.
Zudem vermittelt es eine Modulation der Antwort von TH17-T-Helferzellen, die für die Schleimhautimmunität wichtig sind und deren Überaktivität mit Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis in Zusammenhang stehen. Neben PSA hat Kasper auch noch ein zweites Signalmolekül in der Oberfläche von B. fragilis entdeckt, das in den ersten Monaten nach der Geburt die Vermehrung von natürlichen Killerzellen unterdrückt und dadurch die Entstehung eines übergroßen NKT-Pools verhindert. Diese immunsystemmodulierenden Eigenschaften des Bakteriums werden als Voraussetzung dafür angesehen, das B. fragilis den Darm besiedeln kann, ohne selbst vom Immunsystem angegriffen zu werden. Inzwischen wurden ähnliche Strukturen auch auf anderen Kommensalen nachgewiesen.
Dass B. fragilis – wenn es in den Körper eindringt – eher proinflammatorische Eigenschaften hat, kann dem Wirtsorganismus helfen, schnell auf eine Verletzung der Schleimhautbarriere zu reagieren und sein eigenes und damit auch das Überleben der Kommensalen zu sichern. Darin sieht Kasper die Erklärung für den scheinbaren Widerspruch zwischen den proinflammatorischen und immunsystemmodulierenden Effekten auf den Wirtsorganismus.
Kasper hält es für wahrscheinlich, dass in Zukunft eine große Zahl immunmodulatorischer Moleküle auf der Oberfläche verschiedenster Mikroorganismen identifiziert werden können, deren klinischer Einsatz leichter zu steuern und besser zu kontrollieren wäre als der Versuch eines Transfers ganzer Bakterienstämme. Dadurch könnten sich ganz neue Behandlungsoptionen für Erkrankungen wie MS ergeben. Zudem kann die Potenz, zwitterionischer Polysaccharide (ZPS) T-Zellen direkt zu stimulieren, in der Impfstoffentwicklung nützlich sein, was das Beispiel des 23-valenten Pneumokokken-Impfstoffs deutlich macht, der bereits ein ZPS nutzt.
Die Mikrobiomforschung ist ein spannendes und vielversprechendes Feld, das durch die Ehrung eines seiner Pioniere zurecht in den Fokus der Öffentlichkeit gerückt wird.
Bildquelle: Katelyn Perry, Unsplash+
