Wie hängen Zink und Diabetes zusammen? Untrennbar, laut einer aktuellen Studie. Ein Mechanismus, der den Zink-Spiegel reguliert, könnte ein Ziel für Diabetes-Therapien und Prävention werden.
Die in eLife als Reviewed Preprint veröffentlichte Forschungsarbeit wird von den Herausgebern als eine grundlegende Studie beschrieben, die unser Verständnis der Rolle von Zink im Stoffwechsel wesentlich voranbringt. Die Forscher liefern durch ihre genetische Analyse einer großen Population und umfassende Laborstudien solide Beweise für ein potenzielles therapeutisches Ziel für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen und Typ-2-Diabetes. Die Ergebnisse werden für Forscher, die sich mit dem Stoffwechsel und der Biologie von Spurenelementen beschäftigen, gleichermaßen von Interesse sein.
Es gibt immer mehr Belege dafür, dass Zink eine entscheidende Rolle bei der Insulinproduktion und dem Glukosestoffwechsel spielt. „Wir wissen, dass eine erhöhte Zinkzufuhr die Blutzuckerkontrolle bei Menschen mit Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes verbessert und dass Menschen mit einer Mutation in einem wichtigen Zink-Transporterprotein ein geringeres Diabetesrisiko haben“, sagt Erstautor Shek Man Chim, Principal Scientist bei Regeneron Pharmaceuticals, Inc. in New York, USA. „Der Mechanismus, wie Zink den systemischen Blutzuckerspiegel und das Diabetesrisiko beeinflusst, bleibt jedoch unklar.“
Um die vor Diabetes-schützende Rolle von Zink zu erforschen, testeten Chim und Kollegen Loss-of-Function-Mutationen aus Gensequenzdaten, die von einer großen Population von Teilnehmern gesammelt wurden, die an der DiscovEHR-Studie des Regeneron Genetics Center-Geisinger Health System teilgenommen hatten. Dabei wurde eine seltene Mutation identifiziert, die einen Funktionsverlust in einem Zink-Transportprotein namens SLC39A5 verursacht, der mit erhöhten zirkulierenden Zinkspiegeln einhergeht.
Um dies zu bestätigen, untersuchten sie in einer Meta-Analyse von vier europäischen und US-amerikanischen Studien mit insgesamt mehr als 62.000 Diabetespatienten und mehr als 518.000 gesunden Kontrollpersonen, inwieweit Funktionsverlustmutationen in SLC39A5 mit Typ-2-Diabetes assoziiert sind. Es bestätigte sich, dass der zirkulierende Zinkspiegel bei Trägern der SLC39A5-Funktionsverlustmutation erhöht ist und mit einem geringeren Diabetesrisiko in Verbindung steht.
Nachdem das Team SLC39A5 als wichtige klinische Verbindung zwischen Zink und Diabetes identifiziert hatte, untersuchte es dessen Funktion, indem es Mäuse gentechnisch veränderte, denen das Zink-Transportprotein fehlte. Wie erwartet, wiesen diese Mäuse erhöhte Blut- und Gewebespiegel von Zink auf. Als das Team die Mäuse mit einer fett- und fruktosereichen Diät fütterte, um Fettleibigkeit auszulösen, kam es im Vergleich zu den mit derselben Diät gefütterten Kontrollmäusen zu einer deutlichen Verringerung des Nüchternblutzuckers. Ähnliche Ergebnisse wurden in einem Modell mit angeborener Fettleibigkeit (Leptinrezeptor-Mangel) beobachtet. Der Verlust von SLC39A5 führte auch zu einer verringerten Insulinresistenz.
Da Diabetes häufig mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung einhergeht, untersuchte das Team, ob der Verlust von SLC39A5 auch die Leber schützt. Wie erhofft, wiesen Mäuse, denen SLC39A5 fehlte, weniger Fettablagerungen in der Leber und weniger Blutmarker für Leberschäden auf. Darüber hinaus hatten Mäuse, denen SLC39A5 fehlte, die aber mit einer fett- und fruktosereichen Diät gefüttert wurden, im Vergleich zu den Kontrollmäusen ebenfalls weniger Fett in der Leber und eine bessere Insulinsensitivität.
Die Verbesserungen in den Lebern von Mäusen, denen SLC39A5 fehlte, veranlassten die Forscher zu der Frage, ob der Verlust von SLC39A5 vor dem Fortschreiten der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) schützt. Sie verwendeten eine fett- und cholesterinreiche Diät, um NASH bei Mäusen zu induzieren und stellten erhöhte Marker für Leberschäden, Körpergewicht, Nüchternblutzucker und Leberfibrose fest. Bei den Mäusen, denen SLC39A5 fehlte, waren dagegen die Marker für Leberschäden und der Nüchternblutzucker reduziert und es kam zu Verbesserungen bei Leberentzündung und Fibrose.
Eine Sorge, die von den Gutachtern hervorgehoben wurde, war, dass die beobachteten Unterschiede in den metabolischen Folgen der SLC39A5-Inaktivierung zwischen männlichen und weiblichen Mäusen unklar blieben. Weitere Arbeiten müssen dies weiter untersuchen und die Rolle von SLC39A5 für die Funktion der Bauchspeicheldrüsenzellen und die Glukosetoleranz genauer charakterisieren.
„Unsere Studie liefert zum ersten Mal genetische Beweise für die schützende Rolle von Zink gegen hohen Blutzucker und entschlüsselt die mechanistische Grundlage, die dieser Wirkung zugrunde liegt“, fasst der Hauptautor Harikiran Nistala zusammen. „Unsere Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Blockierung von SLC39A5 ein potenzieller therapeutischer Weg für Typ-2-Diabetes und andere Indikationen sein könnte, bei denen eine Zinksupplementierung allein unzureichend ist.“
Dieser Artikel beruht auf einer Pressemitteilung von eLife. Die Originalstudie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Sarah Shull, Unsplash