Synonyme: APDS, Activated Phosphoinositide 3-kinase δ Syndrome, PASLI, p110δ-activating mutation causing senescent T cells, lymphadenopathy and immunodeficiency.
1. Definition
Das Activated PI3Kδ syndrome (APDS) ist eine sehr seltene, angeborene Störung des Immunsystems (inborn error of immunity: IEI), bei der durch konstitutionelle Hyperaktivität der PI3-Kinase δ (PI3Kδ) die Reifung und Aktivierung von T- und B-Lymphozyten gestört ist. In der Folge kann es, in variabler Ausprägung, zu Störungen der Immunabwehr und zur Immundysregulation kommen.
2. Genetik, Häufigkeit und Vererbung
Es wird zwischen den Untertypen APDS1 und ADPS2 unterschieden, welche durch verschiedene heterozygote pathogene Varianten in den Genen PIK3CD bzw. PIK3R1 verursacht werden (1–3). PIK3CD und PIK3R1 codieren die Proteine p110δ und p85α, Untereinheiten von PI3Kδ. APDS-assoziierte Varianten können entweder zu einer gain-of-function der katalytischen Untereinheit p110δ, oder zu einem loss-of-function der regulatorischen Untereinheit p85α führen. Die Folge ist in beiden Fällen eine Hyperaktivität des PI3Kδ-Komplexes.
Die Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung wird auf 1-2/ 1.000.000 geschätzt, exakte Daten aber fehlen. Die relative Häufigkeit von APDS1 zu APDS2 ist etwa 2:1. Die Vererbung folgt einem dominanten Erbmuster mit inkompletter Penetranz aber de novo Varianten sind möglich (4,5).
3. Symptomatik
Die Symptomatik ist bei APDS sehr heterogen. Während die Erkrankung bei vielen Trägern schwere Störungen der Immunabwehr und progressive Organschäden verursacht, sind zugleich oligosymptomatische und asymptomatische Fälle beschrieben worden. Die häufigsten Manifestationen sind (6,7):
Ausserdem haben Individuen mit APDS ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen.
4. Diagnostik
Entsprechend der aktuellen Leitlinie zur „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts“ sollten Patienten bei Vorliegen klinischer Warnzeichen einer immunologischen Diagnostik unterzogen werden (8). Dabei sollten mindestens die Immunglobulinspiegel (IgG, IgA, IgM, IgE) und Konzentrationen verschiedener Lymphozytensubpopulationen im Blut bestimmt werden. Bei Auffälligkeiten erfolgen weitere Untersuchungen und ggf. eine genetische Diagnostik. Die Diagnose „APDS“ erfolgt nach Bestätigung einer pathogenen, APDS-assoziierten Variante in den Genen PIK3CD oder PIK3R1.
In der Laboruntersuchung zeigen APDS-Patienten häufig folgende Auffälligkeiten (7,9,10):
5. Therapie (11–13)
Die Hypogammaglobulinämie mit wiederkehrenden Infektionen kann mittels Immunglobulinersatztherapie (IRT) und Antibiotika/Antibiotikaprophylaxe behandelt werden. Zur Therapie von Autoimmunität und Lymphoproliferation werden bei APDS-Patienten häufig Immunsuppressiva eingesetzt, darunter Kortikosteroide und der mTOR-Inhibitor Rapamycin. Weiterhin kommt die medikamentöse Therapie mit dem PI3Kδ-spezifischen Inhibitor Leniolisib in Betracht. Während das Medikament in den USA bereits zur Behandlung von APDS-Patienten ab 12 Jahren zugelassen ist, ist der Zulassungsprozess in der Europäischen Union derzeit noch nicht abgeschlossen (Stand November 2023). Die hämatopoietische Stammzelltransplantation kann für APDS-Patienten eine kurative Option darstellen.
6. Quellen
1. Jou ST, Chien YH, Yang YH, Wang TC, Shyur SD, Chou CC, Chang ML, Lin DT, Lin KH, Chiang BL. Identification of variations in the human phosphoinositide 3-kinase p110δ gene in children with primary B-cell immunodeficiency of unknown aetiology. Int J Immunogenet (2006) 33:361–369. doi: 10.1111/j.1744-313X.2006.00627.x
2. Angulo I, Vadas O, Garçon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, Baxendale H, Coulter T, Curtis J, Wu C, et al. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science (80- ) (2013) 342:866–871. doi: 10.1126/science.1243292
3. Deau MC, Heurtier L, Frange P, Suarez F, Bole-Feysot C, Nitschke P, Cavazzana M, Picard C, Durandy A, Fischer A, et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest (2014) 124:3923–3928. doi: 10.1172/JCI75746
4. Lucas CL, Zhang Y, Venida A, Wang Y, Hughes J, McElwee J, Butrick M, Matthews H, Price S, Biancalana M, et al. Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med (2014) 211:2537–2547. doi: 10.1084/jem.20141759
5. Condliffe AM, Ehl S, Kracker S, Maccari ME. APDS Registry an ESID Registry level 3 project. (2021). 1–2 p.
6. Elkaim E, Neven B, Bruneau J, Mitsui-Sekinaka K, Stanislas A, Heurtier L, Lucas CL, Matthews H, Deau MC, Sharapova S, et al. Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome 2: A cohort study. J Allergy Clin Immunol (2016) 138:210-218.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.022
7. Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol (2017) 139:597-606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021
8. Farmand AS, Baumann U, Bernuth H Von, Borte M, Boztug K, Förster-waldl E, Franke K, Habermehl P, Leitlinie K Der, Farmand S, et al. Leitlinie „ Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts “ - - Abklärung von Infektionsanfälligkeit, Immundysregulation und weiteren Symptomen von primären Immundefekten [Available from: http://www.awmf.org/ ]. (2017)1–26.
9. Wentink MWJ, Mueller YM, Dalm VASH, Driessen GJ, van Hagen PM, van Montfrans JM, van der Burg M, Katsikis PD. Exhaustion of the CD8+ T cell compartment in patients with mutations in phosphoinositide 3-kinase delta. Front Immunol (2018) 9:1–15. doi: 10.3389/fimmu.2018.00446
10. Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, Avery DT, Moens L, Cannons JL, Biancalana M, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol (2014) 15:88–97. doi: 10.1038/ni.2771
11. Michalovich D, Nejentsev S. Activated PI3 kinase delta syndrome: From genetics to therapy. Front Immunol(2018) 9:1–6. doi: 10.3389/fimmu.2018.00369
12. Maccari ME, Wolkewitz M, Schwab C, Lorenzini T, Leiding JW, Aladjdi N, Abolhassani H, Abou-Chahla W, Aiuti A, Azarnoush S, et al. Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome: Update from the ESID Registry and comparison with other autoimmune-lymphoproliferative inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol (2023) doi: 10.1016/j.jaci.2023.06.015
13. Vanselow S, Wahn V, Schuetz C. Activated PI3Kδ syndrome – reviewing challenges in diagnosis and treatment. Front Immunol (2023) 14:1–12. doi: 10.3389/fimmu.2023.1208567