Muskelschwund ist eine weit verbreitete Krankheit – was genau in den Zellen passiert, war bisher unklar. Forscher haben nun einen Ansatz gefunden, um die bioenergetischen Defekte in atrophierten Muskelzellen teilweise zu lindern.
Muskelschwund ist in der heutigen alternden und zunehmend sitzenden Gesellschaft ein relativ häufiger Zustand. Während die Nichtnutzung der Muskeln der häufigste Auslöser für Muskelschwund ist, gibt es mehrere andere mögliche Ursachen, darunter chronische Krankheiten, Verletzungen und eine Umgebung mit geringer Schwerkraft, wie z. B. in Raumschiffen. Obwohl es sich um eine weit verbreitete Erkrankung handelt, sind die zugrunde liegenden Mechanismen komplex und nicht vollständig geklärt.
Wissenschaftler haben gezeigt, dass Mitochondrien bei der Muskelentwicklung, -regeneration und -erhaltung eine wichtige Rolle spielen. Vor allem Muskelstammzellen und differenzierte Muskelfasern (Myofasern) benötigen viel Energie, um voll ausgereift und funktionsfähig zu werden. Daher können Probleme mit Mitochondrien unmittelbar zu Muskelkrankheiten, einschließlich Muskelschwund, führen.
In einer aktuellen Studie hat ein Forscherteam um Junior Associate Professor Takahiko Sato von der Fujita Health University den engen Zusammenhang zwischen Muskelschwund, -entwicklung und -regeneration und der Bindung der Mitochondrien an das endoplasmatische Retikulum (ER) aufgezeigt. Ihre Ergebnisse wurden in eLife 2023 veröffentlicht.
In gesunden Zellen gibt es Bereiche im ER, die als mitochondrienassoziierte Membranen (MAMs) bezeichnet werden und reversibel an die Mitochondrien angebunden werden können. Diese Verankerung hat viele Funktionen, wie die Kalziumhomöostase (Gleichgewicht) und die Regulierung des Stoffwechsels und der mitochondrialen Morphologie. Ob und wie MAMs im Zusammenhang mit Muskelschwund beteiligt sind, ist jedoch unklar.
Aufgrund dieser Wissenslücke führte das Forscherteam eine Reihe von Experimenten mit Mitofusin2 (MFN2) durch – einem Protein, das für die Bindung von Mitochondrien in MAMs notwendig ist. Skelettmuskelzellen, die in einer Mikrogravitationsumgebung kultiviert wurden, von der bekannt ist, dass sie zu Muskelschwund führt, wiesen neben den typischen Symptomen des Muskelschwunds eine starke Verringerung der Anzahl der MAMs sowie geringere MFN2-Spiegel auf. Auch menschliche Zellen mit einem mutierten MFN2-Gen wiesen ähnliche Merkmale auf, ebenso wie Anomalien bei der mitochondrialen Spaltung und eine geringere Energie- (oder ATP-) Produktion, was auf Probleme bei der Erzeugung von „Zellenergie“ hindeutet.
Ein genauerer Blick auf die Genexpressionsprofile in diesen verkümmerten Muskelzellen zeigte, dass sie alle eine Hochregulierung des Notch-Signalwegs aufwiesen. Dieser Signalweg ist für die Zellkommunikation unerlässlich und reguliert mehrere Zellprozesse, darunter Zellproliferation, Differenzierung und programmierter Tod. Mit dem Gammasekretase-Inhibitor DAPT, einem bekannten Suppressor der Notch-Signalübertragung, gelang es den Forschern, die Auswirkungen des MFN2-Mangels umzukehren und die mitochondriale Morphologie und Funktion sowie die Anzahl der MAMs teilweise wiederherzustellen.
Das Team untersuchte weiter die Beziehung zwischen MAMs, MFN2 und der Notch-Signalgebung bei Muskelschwund in Mäusen. Sie analysierten, wie sich ein im Muskelgewebe induzierter MFN2-Mangel und die Hemmung der Notch-Signalübertragung auf die Muskelregeneration auswirkten, entweder nach wiederholter Verletzung oder nach Transplantation von Muskelstammzellen.
Die Ergebnisse stimmten mit den In-vitro-Experimenten überein, wie Sato anmerkt: „Unsere Tests zeigen, dass die Wiederherstellung der ER-Mitochondrien-Kontakte durch die Regulierung der Notch-Signalübertragung ausreicht, um die bioenergetischen Defekte in atrophierten Muskelzellen teilweise zu lindern. Dies deutet darauf hin, dass die Behandlung mit Gamma-Sekretase-Inhibitoren eine praktikable therapeutische Option bei pathologischen Zuständen sein könnte, an denen MFN2 beteiligt ist.“ Mit anderen Worten: Die Ergebnisse könnten neue Wege zur Behandlung von Skelettmuskelschwund aufgrund mitochondrialer Anomalien aufzeigen.
Weitere Forschungsanstrengungen werden erforderlich sein, um ein umfassenderes Verständnis dafür zu erlangen, wie die komplexe Orchestrierung der Mitochondrien und die damit verbundenen Signalwege mit dem Verlust von Muskelmasse zusammenhängen. Sato ist optimistisch: „In der Zukunft könnten wir in der Lage sein, neue therapeutische Behandlungen zu entwickeln, die den durch Alterung und Immobilität verursachten Muskelschwund verhindern oder lindern.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Fujita Health University. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Markus Spiske, Unsplash
