Steifigkeit als Diagnosekriterium für Krebs war gestern. Forscher haben eine leicht zu messende biophysikalische Eigenschaft identifiziert, die es ermöglicht, Typ-2-Diabetiker mit erhöhtem Risiko für Leberkrebs zu identifizieren.
Seit Jahrhunderten benutzen Ärzte ihre Hände als wichtige Diagnoseinstrumente – sie erkunden Gelenke und tasten den Bauch ab, um den Gesundheitszustand eines Patienten zu beurteilen. Oft zeigt sich ein Krebs als Knoten oder ungewöhnliche Steifheit in einem normalerweise beweglichen Gewebe oder Organ.
In jüngerer Zeit wurde der Zusammenhang zwischen Steifigkeit und Krebs durch biophysikalische Studien und klinische Versuche, insbesondere bei Leber- und Brustkrebs, dokumentiert. Steifheit ist beispielsweise ein Hauptmerkmal von Leberzirrhose, die sich zu Leberkrebs entwickeln kann.
Jetzt haben Forscher der Stanford University gezeigt, dass eine andere biophysikalische Eigenschaft, die so genannte Viskoelastizität – man denke nur daran, dass das Dehnen einer Kugel aus Knetmasse oder eines Brotteigklumpens zunächst auf Widerstand stößt und dann nachlässt - noch stärker mit Leberkrebs korreliert als Steifigkeit, insbesondere bei Menschen mit Typ-2-Diabetes. Die Studie wurde im Magazin Nature veröffentlicht.
Diese Unterscheidung ist von Bedeutung, weil Menschen mit Typ-2-Diabetes zwei- bis dreimal so häufig an Leberkrebs erkranken wie Menschen ohne Diabetes, der häufig ohne Zirrhose auftritt. Die Leberkrebsraten steigen zum Teil deshalb, weil die Prävalenz von Diabetes weltweit zunimmt, insbesondere in marginalisierten Bevölkerungsgruppen, in denen es kaum Möglichkeiten für eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung gibt.
„Dies ist das erste Mal, dass das Dogma der Matrixsteifigkeit als primärer Prädiktor für Leberkrebs in Frage gestellt wird“, sagte die Professorin für Gastroenterologie und Hepatologie Natalie Torok, MD. „Die aktuellen Richtlinien empfehlen ein routinemäßiges Leberkrebs-Screening nur für Menschen mit Zirrhose. Das hat zur Folge, dass viele Menschen mit Typ-2-Diabetes überhaupt nicht untersucht werden. Diese neuen Erkenntnisse haben große Auswirkungen nicht nur auf Leberkrebs, sondern auch auf andere Krebsarten, für die Diabetes ein Risikofaktor ist, einschließlich Brustkrebs.“
Torok und ihre Kollegen erforschten die Viskoelastizität bei Leberkrebs in Patientenproben, Tiermodellen und Zellen, die im Labor in einem Hydrogel gezüchtet wurden.
„Diese Studie ist die erste über die Rolle der Viskoelastizität bei Krebs mit Daten, die von Menschen und Mausmodellen bis hin zu In-vitro-3D-Kulturstudien und Rechensimulationen reichen“, sagte Chaudhuri. „Damit ist die Rolle der Viskoelastizität beim Fortschreiten von Leberkrebs endgültig geklärt.“
Die Lebersteifigkeit wird nicht-invasiv mit bildgebenden Verfahren gemessen, die als transiente Elastographie oder MR-Elastographie bezeichnet werden und bei denen ein vibrierendes Kissen auf den Bauch gelegt wird. Die Vibrationen werden von der Bildgebungssonde auf das Organ übertragen; die Vibrationswelle, die sich durch ein steifes Medium bewegt, unterscheidet sich von einer Welle, die sich durch etwas Geschmeidigeres bewegt. Bei Menschen, deren Lebersteifigkeit einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, wird eine Leberzirrhose diagnostiziert; in den aktuellen Leitlinien wird empfohlen, sie alle sechs Monate mit einem Bauchultraschall und Bluttests auf Leberkrebs zu untersuchen.
Messwerte wie die Steifigkeit ergeben sich aus der extrazellulären Matrix – dem Raum zwischen und um die Zellen eines Organs, der mit Proteinen, Zucker und Mineralien gefüllt ist. „Unsere Organe sind nicht einfach nur Klumpen von Zellen“, sagte Chaudhuri. „Die Zellen existieren in einem Gerüst, der so genannten extrazellulären Matrix, die ihnen physischen Halt gibt, aber auch ihre Reifung, Spezialisierung und Funktion beeinflusst.“
Die Matrix bietet ein physisches Gerüst, das die Zellen stützt und organisiert und sie so lenkt, dass sie harmonisch ein funktionelles Gewebe bilden. Wenn die Matrix gestört ist, kommen Krebs- oder Krebsvorläuferzellen leichter vom Weg ab, breiten sich an Orten aus, an denen sie nicht sein sollten, teilen sich unkontrolliert oder verwandeln sich in andere, gefährlichere Versionen ihrer selbst.
Menschen mit Diabetes haben erhöhte Werte an so genannten fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs). AGEs entstehen, wenn der Blutzucker schlecht kontrolliert wird und erhöhte Mengen an Zuckermolekülen beginnen, sich an nahe gelegene Proteine zu heften, darunter auch Kollagen – eine wichtige Strukturkomponente der extrazellulären Matrix. (AGEs kommen auch in protein- oder fettreichen Lebensmitteln oder in Lebensmitteln vor, die bei großer Hitze zubereitet werden, z. B. beim Braten oder Grillen).
Die Forscher fanden heraus, dass Leberproben von Menschen mit Typ-2-Diabetes höhere Werte an AGEs aufwiesen und viskoelastischer – aber nicht steifer – waren als Leberproben von Menschen ohne Typ-2-Diabetes. Eine genauere Untersuchung an Labormäusen zeigte, dass Tiere, die mit einer Ernährung mit hohem AGE-Gehalt gefüttert wurden, kürzere und weniger miteinander verbundene Kollagenfasern in der extrazellulären Matrix der Leber aufwiesen als Tiere, die mit Standardfutter gefüttert wurden.
Als Nächstes untersuchten die Forscher, wie sich die Zellen verhielten, wenn sie im Labor in einem dreidimensionalen Gel gezüchtet wurden, das die Struktur der Lebermatrix nachahmte. Indem sie mit den Zellen außerhalb des Körpers herumspielten, konnten sie die Auswirkungen verschiedener Veränderungen auf ihr Wachstum und Verhalten beurteilen.
„In unseren konstruierten Hydrogelen können wir jeweils eine biophysikalische Eigenschaft wie Viskoelastizität oder Steifigkeit einstellen, um zu verstehen, wie sich jede Eigenschaft auf die Zellen auswirkt“, so Chaudhuri. „Wir haben gesehen, dass eine Veränderung der Viskoelastizität allein ausreicht, um ein invasiveres Verhalten der Zellen zu bewirken.“
Die Forscher stellten insbesondere fest, dass eine viskoelastischere Matrix Veränderungen in der Form der Leberzellen begünstigt und die Bildung invasiver Vorsprünge an ihren Membranen ermöglicht, die ihnen helfen, die natürlichen Barrieren zu umgehen, die die Zellen an ihrem Platz halten sollen.
Schließlich gingen die Forscher noch einen Schritt weiter und entschlüsselten eine Reihe von zellulären Signalen, die das Fortschreiten von Leberkrebs unter viskoelastischen Bedingungen fördern, darunter ein mit Krebs assoziiertes Protein namens YAP.
„Dies ist das erste Mal, dass Veränderungen in der Kollagenstruktur nachweislich die Viskoelastizität und das Fortschreiten von Leberkrebs unabhängig von der Steifigkeit fördern“, so Torok. „Das ist ein völliger Paradigmenwechsel, der das höhere Leberkrebsrisiko bei Menschen mit Typ-2-Diabetes erklären könnte und dazu beitragen könnte, Menschen auszuwählen, die sich einer regelmäßigen Leberkrebsvorsorge unterziehen sollten.“
Glücklicherweise kann die Viskoelastizität ebenso wie die Steifigkeit nicht-invasiv mit der MR-Elastografie bewertet werden, indem einige wenige Parameter bei der Schwingungsfrequenz und der Messung geändert werden. Torok plant eine klinische Studie, um die Viskoelastizität, Typ-2-Diabetes und das Fortschreiten von Leberkrebs weiter zu untersuchen.
„Eine der wichtigsten Fragen in der Medizin ist heute, warum Menschen mit Diabetes und Fettlebererkrankungen so anfällig für Leberkrebs sind und wie wir dies angehen können“, so Torok. „Unsere Forschungsergebnisse legen nahe, dass viel mehr Menschen, insbesondere solche mit Diabetes, auf Krebs untersucht werden sollten. Wenn wir das täten, könnten wir vielleicht früher handeln und Leben retten.“
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung der Stanford University. Hier findet ihr die Originalpublikation.
Bildquelle: Milo Milk, Unsplash
