Kinder mit einer polyzystischen Lungenerkrankung leiden oft unter wiederkehrenden bakteriellen und viralen Infektionen. Durch einen Zufall fanden Forscher jetzt ein Merkmal, dass einige Fälle verbindet: einen fehlenden Rezeptor.
Der Makrophage ist einer der wichtigsten Bewohner des Körpers. Diese Immunzelle, deren Name mit „großem Fresser“ übersetzt werden kann, verzehrt und verdaut gefährliche Mikroben und Krebszellen, aber auch Staub und Schmutz. Makrophagen sind besonders wichtig in der Lunge, wo sie sowohl bakterielle Infektionen bekämpfen als auch die Lunge von überschüssigem Surfactant befreien, einer protein- und lipidreichen Schicht, die für eine gesunde Funktion unerlässlich ist, aber zu Ablagerungen führen kann, wenn sie nicht kontrolliert wird. In einer kürzlich durchgeführten Studie haben Forscher eine bisher nicht dokumentierte genetische Störung entdeckt, die eine Fehlfunktion der Makrophagen verursacht.
Die Forscher fanden eine unerwartete Verbindung zwischen verschiedenen Krankheitsfällen bei Kindern. Diese neun Kinder hatten ihr ganzes Leben lang mit schweren Erkrankungen wie der Alveolarproteinose (PAP), einer fortschreitenden polyzystischen Lungenerkrankung und immer wiederkehrenden bakteriellen und viralen Infektionen zu kämpfen. Doch wie die Genomdaten zeigten, hatten die Kinder noch ein weiteres Merkmal gemeinsam: das Fehlen eines Rezeptors, der die Alveolarmakrophagen in Aktion versetzen soll. Es ist das erste Mal, dass dieser fehlende Rezeptor, genannt CCR2, mit einer Krankheit in Verbindung gebracht wurde. Die Forscher, darunter Jean-Laurent Casanova von Rockefeller und Anna-Lena Neehus vom Institut Imagine, veröffentlichten ihre Ergebnisse kürzlich in Cell.
Die Studie ergab auch, dass den Kindern die Hälfte ihrer Alveolarmakrophagen fehlt, die sich in den Lungenbläschen befinden. „Es war überraschend zu sehen, dass CCR2 wichtig ist, damit die Alveolarmakrophagen richtig funktionieren“, sagt Casanova. „Wenn es um den Schutz und die Säuberung der Lunge geht, haben Menschen ohne CCR2 einen doppelten Verlust zu verzeichnen.“
CCR2, besser bekannt als C-C-Motiv-Chemokinrezeptor 2, befindet sich auf der Oberfläche von Alveolarmakrophagen, einer Art Monozyten. Er reagiert auf das Vorhandensein eines chemischen Liganden oder Bindungsmoleküls mit der Bezeichnung CCL-2, das ebenfalls von Monozyten exprimiert wird. Der Rezeptor und der Ligand arbeiten zusammen, um Makrophagen an den Ort einer Infektion zu rufen und die richtige Menge an Surfactant aufrechtzuerhalten; zu wenig kann zu kollabiertem Lungengewebe und zu viel zu verengten Atemwegen führen.
Erstautorin Neehus vom Institut Imagine in Paris suchte bei diesen Immunzellen nach Hinweisen auf genetische Defekte, die ihr Verhalten verändern könnten. Beim Durchforsten der genomischen Daten von 15.000 Patienten in einer Datenbank fand sie zwei algerische Schwestern im Alter von 13 und 10 Jahren, bei denen ein schweres PAP-Syndrom diagnostiziert worden war, ein Syndrom, bei dem sich Surfactant ansammelt und der Gasaustausch in den Alveolen behindert wird.
Etwa 90 % der PAP-Fälle werden durch Antikörper verursacht, die ein Protein lahmlegen, das das Wachstum der weißen Blutkörperchen zur Infektionsbekämpfung anregt. Die Mädchen wiesen jedoch keine PAP-Autoantikörper auf. Stattdessen hatten sie kein CCR2 – eine neu entdeckte Genmutation. Vielleicht hing das Fehlen dieser Mutation mit ihren Lungenkrankheiten zusammen, dachte Neehus. „Das sah interessant und vielversprechend aus“, erinnert sie sich.
Bald fand sie sieben weitere Kinder in der Kohorte, die die gleiche CCR2-Mutation und schwere Lungenerkrankungen aufwiesen: zwei weitere Geschwisterpaare und ein Geschwistertrio. Sie stammten aus den Vereinigten Staaten und dem Iran.
Um herauszufinden, welche Auswirkungen die Variante auf die Kinder haben könnte, analysierten die Forscher die Krankengeschichte der Kinder, Lungengewebeproben und genetische Daten.
Dabei ergaben sich mehrere wichtige Erkenntnisse. „Zunächst entdeckten wir, dass diese Patienten nur die Hälfte der normalen Anzahl an pulmonalen Alveolarmakrophagen haben, was die verschiedenen Arten von Läsionen im Lungengewebe erklärt“, sagt Casanova. Mit nur einer halben Besatzung konnte die reduzierte Reinigungseinheit nicht mit ihrer Arbeitslast mithalten, was zu Gewebeschäden führte. Die Makrophagen waren ansonsten normal, ebenso wie die anderen Immunzellen der Kinder.
Ohne CCR2-Signalisierung wissen die Monozyten nicht, wo sie gebraucht werden. In der Studie zeigte eine Live-Bildanalyse der Monozyten aus der Lunge eines 10-jährigen Mädchens mit CCR2-Mangel, dass die Zellen ziellos umherwandern und nicht wissen, wohin sie sich bewegen sollen. Im Gegensatz dazu zeigt die Live-Bildgebung von Monozyten eines gesunden Kontrollpatienten, dass sie in die gleiche Richtung wandern, angefeuert durch das Zusammenspiel von CCR2 und CCL-2.
Diese Orientierungslosigkeit der Zellen macht Menschen mit einem CCR2-Mangel auch anfälliger für Mykobakterieninfektionen, da die Makrophagen den Weg zu den Gewebeclustern, in denen sich die Mykobakterien ansiedeln, nicht finden und die Eindringlinge somit nicht verdauen können.
Dies hatte schwere Auswirkungen für drei der Kinder in der Studie, die bakterielle Infektionen entwickelten, nachdem sie mit einem abgeschwächten Lebend-Substamm von Mycobacterium bovis, einem Erreger der Tuberkulose, geimpft worden waren. Ihrem Immunsystem gelang es nicht, an der Impfstelle in der Schulter eine Schar von Makrophagen zu bilden, was zu Gewebezerstörung, harten Knoten, die operativ entfernt werden mussten, oder Lymphknoteninfektionen führte. Alle Kinder wurden wirksam mit Antibiotika behandelt.
Die Kinder hatten den Mangel von ihren Eltern geerbt – und doch waren ihre Eltern gesund. „Jeder der Elternteile trägt eine Krankheitskopie des Gens, und beide Eltern gaben die betroffene Kopie an ihre Kinder weiter“, sagt Neehus. „Die Eltern sind nicht betroffen, weil sie jeweils nur eine Kopie haben, während die Kinder zwei haben.“
Mehrere Kinder stammten aus Ehen, bei denen die Eltern miteinander verwandt sind. Die Nachkommen solcher Paare haben ein höheres Risiko, die Mutation zu erben, die zum Verschwinden von CCR2 führt.
Das Fehlen von CCR2 führt zu einem weiteren Effekt: zu einem Überschuss des Chemokins CCL-2. Da sein Rezeptor fehlt, sammelt sich CCL-2 im Blut und Plasma an. Dieses Ergebnis könnte einen diagnostischen Test für das Screening von Patienten mit ungeklärter Lungen- oder Mykobakterienerkrankung darstellen; der Nachweis hoher CCL-2-Werte könnte Klarheit über die genetischen Grundlagen der Erkrankung schaffen.
In künftigen Forschungsarbeiten werden Casanova und sein Team ihre Genomdatenbank nach Patienten mit Genmutationen in CCL-2 und nicht seinem Rezeptor CCR2 durchsuchen, um zu verstehen, wie solche Fehler die Entwicklung der Krankheit beeinflussen können. Neehus sagt: „Mit weiteren Folgestudien könnten wir die Patienten möglicherweise durch eine Gentherapie zur Korrektur der Mutation heilen.“
Der Beitrag basiert auf einer Pressemitteilung der Rockefeller University. Die Originalpublikation findet ihr hier und im Text verlinkt.
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