Nicht nur bei Alzheimer sind verklumpte Proteine die Auslöser der Krankheit – auch bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes könnten sie eine Rolle spielen. Forscher haben nun ein synthetisches Peptid entwickelt, um diese Aggregate einzufangen.
Von den 38 Millionen Amerikanern, die an Diabetes leiden, haben nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention mindestens 90 % Typ-2-Diabetes. Typ-2-Diabetes tritt im Laufe der Zeit auf und ist durch einen Verlust der Insulin-produzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet. Diese Zellen produzieren ein anderes Protein, das so genannte Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP), das bei vielen Patienten mit Typ-2-Diabetes verklumpt gefunden wurde. Die Bildung von IAPP-Clustern ist vergleichbar mit der Art und Weise, wie ein Protein im Gehirn von Alzheimer-Patienten zusammenklebt und schließlich die charakteristischen Plaques bildet, die mit dieser Krankheit in Verbindung gebracht werden.
Forscher der University of Washington haben weitere Ähnlichkeiten zwischen IAPP-Clustern und denen bei Alzheimer nachgewiesen. Das Team hat bereits gezeigt, dass ein synthetisches Peptid die Bildung von kleinen, toxischen Alzheimer-Proteinclustern blockieren kann. In einer kürzlich in der Zeitschrift Protein Science veröffentlichten Arbeit haben die Forscher nun ein ähnliches Peptid verwendet, um die Bildung von IAPP-Clustern zu blockieren.
Co-Autorin Valerie Daggett, UW-Professorin für Bioengineering und Fakultätsmitglied im UW Molecular Engineering & Sciences Institute, spricht über Einzelheiten der Proteinaggregation und die Funktionsweise dieser synthetischen Peptide.
Frage: Alzheimer und Typ-2-Diabetes gehören zu einer Familie von Amyloid-Krankheiten, die sich dadurch auszeichnen, dass die Proteine zusammenklumpen. Was geschieht hier?
Daggett: Es gibt über 50 dieser Amyloid-Krankheiten, und zu Beginn liegen die jeweiligen Proteine in ihrer biologisch aktiven, guten Form vor. Aber dann beginnen die Proteine ihre Struktur zu verändern und zu verklumpen. Diese Aggregate können unterschiedlich groß sein. Sie können unterschiedliche Grundstrukturen und unterschiedliche Auswirkungen auf die sie umgebenden Zellen haben.
Zu Beginn des Prozesses gibt es kleinere Klumpen, die toxisch sind und alle möglichen Probleme auslösen. Dies führt zu einer sehr komplizierten Krankheit, weil viele andere Dinge als Reaktion auf diese toxischen Cluster schieflaufen. Mit der Zeit verbinden sich diese Cluster zu ungiftigen Strukturen: längere Stränge und schließlich große Ablagerungen, wie die Alzheimer-Plaques.
Frage: Viele Menschen wissen, dass die Proteinaggregation bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielt. Können Sie beschreiben, was hier passiert?
Daggett: Im Falle von Alzheimer geistern diese kleinen, toxischen Proteincluster im Gehirn herum und greifen die Neuronen an, und im Laufe der Zeit wird so viel Schaden angerichtet, dass Symptome auftreten. Bis sich diese Cluster zu den ungiftigen Plaques zusammengeschlossen haben, ist bereits ein großer Schaden entstanden. Es ist vergleichbar mit dem Versuch, Krebs im Stadium 4 zu behandeln. Deshalb müssen wir frühzeitig eingreifen.
Frage: Wie sieht es mit Typ-2-Diabetes aus?
Daggett: Es ist ähnlich, nur dass es in der Bauchspeicheldrüse und nicht im Gehirn passiert. Bei gesunden Menschen scheiden die Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Betazellen, IAPP zusammen mit Insulin aus. Die normale, aktive Form von IAPP hilft bei der Aufrechterhaltung des Stoffwechsels. Wenn IAPP jedoch seine Form verändert, beginnt es, diese toxischen Cluster zu bilden, und greift dann die Betazellen an. Und diese Cluster sind Giftstoffe, die für viele Zellen toxisch sind. Wir und viele andere haben gezeigt, dass man sie auf verschiedene Zelltypen aufbringen kann und dass sie die Zellen töten.
Frage: In dieser Arbeit zeigen Sie, dass die IAPP-Cluster eine „Alpha-Sheet“-Phase durchlaufen. Was bedeutet das und warum ist es so wichtig?
Daggett: Wir untersuchen diese Amyloidsysteme schon seit langem und haben diese seltsame Proteinstruktur entdeckt. Es ist so, als ob jede zweite Aminosäure diese Kurbelwellenbewegung aufweist. Die Hälfte von ihnen ist in die falsche Richtung gedreht. Zuerst dachten wir: „Das muss ein Artefakt sein. Niemand entdeckt eine neue Struktur.“ Aber inzwischen haben wir gezeigt, dass diese „Alpha-Sheet“-Struktur real ist. Und Proteine in allen Amyloid-Systemen, die wir untersucht haben – 14 an der Zahl, darunter auch Typ-2-Diabetes – bilden diese Alpha-Sheet-Strukturen, wenn sie in diesen kleinen, toxischen Clustern vorliegen. Das hatte vor dieser Arbeit noch niemand für IAPP gesehen.
Frage: In dieser Arbeit haben Sie auch gezeigt, dass ein synthetisches Peptid in der Lage ist, die toxischen IAPP-Cluster zu binden und zu neutralisieren und die Betazellen am Leben zu erhalten. Was ist das Besondere an diesem Peptid und wie funktioniert es?
Daggett: Zuvor haben wir synthetische Peptide entwickelt, die an die toxischen Proteincluster bei der Alzheimer-Krankheit binden. Die Idee ist, dass diese Peptide diese Cluster außer Gefecht setzen, bevor sie in den Zellen Schaden anrichten können. Das von uns hergestellte Peptid bildet ebenfalls eine Alpha-Sheet-Struktur, ist aber nicht toxisch für die Zellen. Es bindet sehr fest an die Cluster, und wir untersuchen derzeit, was mit den Clustern nach der Bindung passiert.
In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass unsere synthetischen Peptide auch gegen die toxischen IAPP-Cluster wirken, was bedeutet, dass dies in Zukunft ein mögliches Therapeutikum sein könnte. Typ-2-Diabetes ist die am weitesten verbreitete Amyloid-Krankheit – weltweit ist eine halbe Milliarde Menschen davon betroffen. Viele Menschen assoziieren die Behandlung von Typ-2-Diabetes mit einer Änderung des Lebensstils, aber das funktioniert nicht bei jedem. Ein Medikament, das den Schaden, den IAPP in der Bauchspeicheldrüse anrichtet, minimieren könnte, wäre wirklich hilfreich.
Dieser Beitrag basiert auf einer Pressemitteilung der University of Washington. Die Originalstudie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
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