Eine neue Studie zeigt: Bei der Atherosklerose könnte TREM2, ein Rezeptor auf der Oberfläche von Makrophagen, eine wichtige Rolle spielen. Das wollen Forscher jetzt diagnostisch wie auch therapeutisch nutzen.
Bei der Atherosklerose könnte TREM2, ein Rezeptor auf der Oberfläche von Makrophagen, eine wichtige Rolle spielen. Eine Publikation in Nature Cardiovascular Research vom Uniklinikum Würzburg (UKW) und der Medizinischen Universität Wien zeigt sowohl Mechanismen, über die der Rezeptor TREM2 auf die Atherosklerose einwirkt, als auch einen möglichen therapeutischen Ansatz mit dem agonistischen TREM2-Antikörper 4D9.
Bei der chronischen Erkrankung Atherosklerose treiben Ablagerungen von Lipiden – insbesondere von Cholesterin – die Entstehung von Plaques in der innersten Schicht von Arterien voran. Diese Ablagerungen können das Innere der Gefäße verengen und den Blutfluss behindern. Im schlimmsten Fall führen sie zu Blutgerinnseln, die je nach betroffenem Teil des Gefäßsystems Herzinfarkte oder Schlaganfälle verursachen können, welche weltweit für rund ein Drittel der Todesfälle verantwortlich sind.
Ein Fokus der Untersuchungen von Prof. Alma Zernecke-Madsen und Clément Cochain, PhD, vom Institut für Experimentelle Biomedizin II sowie Prof. Christoph Binder vom Klinischen Institut für Labormedizin der Medizinischen Universität Wien, liegt auf dem Immunsystem, welches in allen Phasen der Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt.
So können Makrophagen durch Aufnahme von Lipiden zu so genannten Schaumzellen werden, die sich besonders in atherosklerotischen Plaques ablagern.
„Wir wussten bereits, dass diese Schaumzellen den Rezeptor TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) auf der Oberfläche tragen und dieser Rezeptor die Makrophagenfunktion in unterschiedlichen Pathologien wie Alzheimer oder Fettleibigkeit reguliert. Die Mechanismen, über die der Rezeptor auf die Atherosklerose einwirkt, waren jedoch noch nicht vollständig bekannt“, erläutert Alma Zernecke-Madsen, die das Institut für Experimentelle Biomedizin am UKW leitet.
Einen wichtigen Baustein lieferten die Arbeitsgruppen nun mit der neuesten Publikation. „Wir haben den Einfluss von TREM2 auf die frühe und späte Atherosklerose sowie auf die Makrophagenfunktionen in zwei unterschiedlichen Laboren, in Wien und in Würzburg, unabhängig voneinander untersucht, was die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse noch unterstreicht“, betonen die drei Studienleiter.
Gemeinsam konnten die Forscher zeigen, dass TREM2 für Makrophagen entscheidend an der Aufnahme von Lipiden und dem effizienten Abräumen von toten Zellen im Gewebe beteiligt ist, der so genannten Efferozytose. TREM2 fördert das Überleben von Schaumzellen. Auf diese Weise scheint TREM2 das Gleichgewicht zwischen dem Absterben von Schaumzellen und ihrer Beseitigung in atherosklerotischen Läsionen zu steuern.
Einen möglichen therapeutischen Ansatz lieferten Untersuchungen an so genannten LDLR-/- Mäusen. Da bei den Mäusen das LDLR-Gen ausgeschaltet wurde, haben sie eine erhöhte Konzentration von LDL-Cholesterin im Blut, was das Risiko für die Entwicklung von Atherosklerose erhöht.
Diese Mäuse wurden mit einem von Kai Schlepckow und Christian Haass vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in München hergestellten agonistischen TREM2-Antikörper namens 4D9 behandelt, wodurch die Aktivität von TREM2 verstärkt wurde. Es hat sich gezeigt, dass durch die Stimulation von TREM2 die Bildung nekrotischer Kerne innerhalb der atherosklerotischen Plaques begrenzt wurde.
Diese protektive Funktion von TREM2 könnte den Forschern zufolge sehr wichtig sein, da die Ansammlung von abgestorbenen Plaquezellen maßgeblich die Stabilität der Ablagerungen und damit klinische Komplikationen der Atherosklerose beeinflusse. Das heißt: Wenn zu viele Zellen durch Nekrose absterben und die geschädigten Zellen nicht effizient entfernt werden, kommt es zu Entzündungen und nachfolgenden schädlichen Effekten. Durch die Gabe von 4D9 sterben jedoch weniger Zellen aufgrund von Nekrose ab.
Darüber hinaus konnten die Forscher Daten erheben, die TREM2 im menschlichen Serum bei der Atherosklerose nachweisen. „Das im Blut lösliche TREM2 („sTREM2“) korrelierte mit dem weiteren Wachstum von Plaques in der Halsschlagader der Patientinnen und Patienten“, schildert die Ko-Erstautorin Dr. Florentina Porsch. „Zusammen mit den Ergebnissen aus den präklinischen Tiermodellen könnte dies darauf hindeuten, dass TREM2 diagnostisch wie auch therapeutisch nutzbar sein könnte, was in den nächsten Jahren weiter erforscht werden muss“, fasst Ko-Erstautorin Marie Piollet zusammen.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Universitätsklinikums Würzburg. Hier findet ihr die Originalpublikation.
Bildquelle: Giulia Squillace, Unsplash
