Krebsmedikamente bekommen in den USA oft ein beschleunigtes Zulassungsverfahren. Forscher haben jetzt geschaut, wie viele von ihnen überhaupt langfristig wirksam sind.
Von den 46 Krebsmedikamenten, denen die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA zwischen 2013 und 2017 eine beschleunigte Zulassung erteilte, wurden 63 % in eine reguläre Zulassung umgewandelt, obwohl nur 43 % nach einer Beobachtungszeit von mindestens fünf Jahren einen klinischen Nutzen zeigten. Dies geht aus einer Studie hervor, die auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR) vorgestellt und in JAMA veröffentlicht wurde.
„Beschleunigte Zulassungen machen einen großen Prozentsatz der Zulassungen neuer Krebsmedikamente aus, aber wir wussten, dass bei beschleunigten Zulassungen in der Onkologie oft nicht nachträglich bestätigt wird, dass sie einen Effekt auf harte klinische Endpunkte wie das Gesamtüberleben haben“, sagt Dr. Ian T. Liu, der an der Studie mitgearbeitet hat. Liu ist Postdoktorand am Program On Regulation, Therapeutics And Law (PORTAL) in der Abteilung für Pharmakoepidemiologie und Pharmakoökonomie am Brigham and Women's Hospital und der Harvard Medical School.
Das beschleunigte Zulassungsverfahren der FDA wurde vor mehr als 30 Jahren eingeführt, um die frühzeitige Zulassung von Arzneimitteln zu ermöglichen, die schwerwiegende Erkrankungen behandeln und einen ungedeckten medizinischen Bedarf decken. Die FDA definiert einen Surrogatendpunkt als einen Marker oder ein Maß, von dem man annimmt, dass es den klinischen Nutzen vorhersagt, aber selbst kein Maß für den klinischen Nutzen ist. Jedes auf diesem Weg zugelassene Medikament muss Folgeversuche durchlaufen, um zu bestätigen, dass es den erwarteten klinischen Nutzen erbringen kann. Wenn das Medikament diesen Nachweis nicht erbringt, könnte die FDA es vom Markt nehmen.
Liu und seine Kollegen untersuchten, wie eine Reihe neuerer Krebsmedikamente, die im beschleunigten Zulassungsverfahren zugelassen wurden, danach abschnitten, und ob diese Medikamente die Lebensqualität der Patienten verbessern. Sie führten hierfür zwei Analysen durch. Die erste konzentrierte sich auf alle Arzneimittel, die zwischen 2013 und 2017 im beschleunigten Verfahren zugelassen wurden, d. h. sie hatten mehr als fünf Jahre Zeit, um eine bestätigende Studie abzuschließen. Die zweite untersuchte die Nachweise, die bei der Umwandlung von beschleunigten Zulassungen in reguläre Zulassungen für alle Arzneimittel zwischen 2013 und 2023 verwendet wurden, auch wenn sie weniger als fünf Jahre Zeit hatten, um ihre Wirksamkeit in klinischen Studien zu bewerten.
Die Forscher nutzten öffentlich zugängliche Daten der FDA, um Krebsmedikamente zu identifizieren, die in diesem Zeitraum eine beschleunigte Zulassung erhielten, darunter Informationen auf der FDA-Website, Pressemitteilungen der Industrie, ClinicalTrials.gov und Artikel in Fachzeitschriften mit Peer-Review. Die Forscher zogen relevante Informationen aus den Studien heraus, darunter die Nummer der nationalen klinischen Studie, das Studiendesign, den primären Endpunkt sowie die primären und sekundären Ergebnisse.
Insgesamt fanden Liu und Kollegen heraus, dass zwischen 2013 und 2023 129 Medikamente eine beschleunigte Zulassung für eine krebsbezogene Indikation erhielten. 46 von ihnen hatten mehr als fünf Jahre Zeit für Folgestudien (die untersuchte Kohorte lag zwischen 2013 und 2017). Von diesen 46 wurden 63 % in eine reguläre Zulassung umgewandelt, 22 % wurden zurückgezogen, und 15 % blieben nach einem Median von 6,3 Jahren weiterhin zugelassen. Nur 43 % zeigten in Bestätigungsstudien einen klinischen Nutzen.
In diesem Zeitraum verlängerte sich die Zeit bis zur Umwandlung in eine reguläre Zulassung von 1,6 auf 3,6 Jahre, während die Zeit bis zur Rücknahme eines Arzneimittels vom Markt von 9,9 auf 3,6 Jahre zurückging.
„Schnellere, angemessene Rücknahmeentscheidungen sind gut für die Patienten, da sie dafür sorgen, dass unwirksame Medikamente kürzer auf dem Markt bleiben“, erklärt Liu. „Unsere Studie hat zwar gezeigt, dass sich die Zeit zwischen der beschleunigten Zulassung und der Umwandlung in eine reguläre Zulassung verlängert hat, aber wir sind der Meinung, dass Umwandlungsentscheidungen nicht nur rechtzeitig getroffen werden sollten, sondern – was noch wichtiger ist – durch qualitativ hochwertige klinische Ergebnisse gestützt werden sollten, und dass dies für das ordnungsgemäße Funktionieren des beschleunigten Zulassungsverfahrens entscheidend ist.“
In der zweiten Analyse stellten die Forscher fest, dass 48 der 129 Arzneimittel, die zwischen 2013 und 2023 eine beschleunigte Zulassung erhielten, in eine reguläre Zulassung umgewandelt wurden. In 40 % der Fälle basierte die Umwandlung auf dem Gesamtüberleben, in 44 % auf dem progressionsfreien Überleben, in 10 % auf der Ansprechrate plus Dauer des Ansprechens und in 4 % auf der Ansprechrate. In einem Fall wurde ein Medikament trotz einer negativen Bestätigungsstudie umgewandelt. Sie untersuchten auch, ob die regulären Zulassungsindikationen mit den Indikationen der beschleunigten Zulassung übereinstimmten, und stellten fest, dass 63 % in eine reguläre Zulassung für eine andere Indikation umgewandelt wurden, in der Regel eine umfassendere Indikation und häufig eine frühere Therapielinie für dieselbe Krebsart.
„Wir hoffen, dass diese Ergebnisse die Kommunikation zwischen Patienten und Ärzten über die Ungewissheit im Zusammenhang mit Krebsmedikamenten, die auf der Grundlage vorläufiger Surrogatwerte zugelassen wurden, sowie über die potenziellen Risiken und Vorteile einer bestimmten Behandlung fördern werden“, so Liu. „Unsere Ergebnisse könnten auch die Aufsichtsbehörden dazu ermutigen, die gängige Praxis der Umwandlung von beschleunigten in reguläre Zulassungen auf der Grundlage begrenzter Evidenz zu hinterfragen, Ressourcen in die robuste Validierung weiterer onkologischer Surrogatmaße zu investieren und sicherzustellen, dass alle bestätigenden Studien so angelegt sind, dass sie Verbesserungen bei Endpunkten zeigen, die für Patienten und ihre Familien wichtig sind, wie z. B. Gesamtüberleben und Lebensqualität.“
Der Hauptautor der Studie, Edward Cliff, Hämatologe und Postdoktorand bei PORTAL, fügt hinzu: „Die FDA gibt erhebliche Einflussmöglichkeiten auf, wenn sie beschleunigte Zulassungen in reguläre Zulassungen umwandelt – es ist schwieriger, den rechtzeitigen Abschluss weiterer Studien zu gewährleisten, und schwieriger, Medikamente zurückzuziehen – daher ist der Nachweis, der zur Begründung dieser Entscheidungen herangezogen wird, wichtig. Wir haben sieben Medikamente gefunden, die auf der Grundlage der Ansprechrate, d. h. der Tumorverkleinerung, in eine reguläre Zulassung überführt wurden, was jedoch eine große Unsicherheit darüber hinterlässt, ob die Medikamente letztendlich den Patienten nützen.“
Zu den Einschränkungen dieser Studie gehört die Tatsache, dass die Forscher nur Daten aus Bestätigungsstudien zur Bewertung des klinischen Nutzens herangezogen haben und es möglich ist, dass größere Studien oder Studien mit einer längeren Nachbeobachtungszeit andere Ergebnisse zeigen. Außerdem liefen für sieben der Medikamente in der ersten Kohorte noch Bestätigungsstudien, so dass noch keine Wirksamkeitsdaten vorlagen. Es ist möglich, dass der klinische Nutzen überschätzt wurde, da statistische Verbesserungen bei den Endpunkten für die Patienten möglicherweise keine klinische Bedeutung haben.
Der Beitrag basiert auf einer Pressemitteilung der American Association for Cancer Research. Die Originalpublikation findet ihr hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Getty Images, unsplash
