Die klinische Studie: Meisterwerk der Manipulation

Die klinische Studie: Meisterwerk der Manipulation Ärzte sollten die neuesten klinischen Studien aus ihrem Fachgebiet kennen. Doch bei der Flut an neuen Publikationen ist es schwierig, den Überblick zu behalten. Ist jede Lancet-Studie auch eine gute Studie und wie findet man das heraus? „Ein praktizierender Arzt, der im 21. Jahrhundert nicht in der Lage ist, eine Studie kritisch zu lesen, ist genauso unvorbereitet, wie ein Arzt, der keinen Blutdruck messen oder nicht das Herzkreislaufsystem untersuchen kann.“ Vor knapp zehn Jahren schon forderte Paul Glaziou, Professor für Evidence based Medicine in Oxford im British Medical Journal von Klinikärzten die Fähigkeit, Studien in der Fachliteratur selbst lesen zu können. Aber Hand aufs Herz: kann jeder Arzt seinem Patienten erklären, was „die zu gering gepowerte mehrarmige randomisierte Doppelblind-Studie im Crossover-Design“ für die Behandlung seiner Krankheit bedeutet? Bei der bekanntesten Datenbank für registrierte klinische Studien clinicaltrials.gov sind zur Zeit rund 250.000 Studien verzeichnet und ca. 43.000 in der „Rekrutierungsphase“. Diese stehen also am Beginn. Immer wieder schaffen es auch schlecht durchgeführte Studien in renommierte Zeitungen – allein wegen eines „sensationellen“ Ergebnisses. Gut ausgebildete Mediziner sollten dann aber in der Lage sein, sich die Originalpublikation zu beschaffen, um dort Methoden und Ergebnisse zu überprüfen und einzuschätzen. Die nachfolgenden Punkte können ihm dabei helfen. 1. Was wird untersucht? – Studientypen
Geht es darum, einen Zusammenhang aufzuklären, Risikofaktoren zu finden oder um Ursache und Wirkung? Beobachtungsstudien greifen nicht in den Körper des Patienten ein. Darunter fallen:

Querschnittsstudien analysieren eine Stichprobe aus der Bevölkerung zu einem bestimmten Zeitpunkt im Hinblick auf ein Verhalten, eine Krankheit oder eine Eigenschaft.

Fall-Kontrollstudien sind retrospektiv. Sie schauen zurück und analysieren den Zusammenhang zwischen zwei Ereignissen einer bestimmten Patientengruppe. Eine Kontrollgruppe soll dafür sorgen, dass das Ergebnis auch wirklich beweiskräftig ist.

Kohortenstudien sind Longitudinalstudien: Sie beobachten eine bestimmte Gruppe über längere Zeit und beobachten, mit welcher Häufigkeit bestimmte Ereignisse eintreten. Auch daraus lassen sich Zusammenhänge zwischen verschiedenen Ereignissen herleiten.

Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) erlauben anders als bei Beobachtungsstudien Aussagen über Auslöser und Wirkung. Diese experimentellen Studien – typischerweise Arzneimittelstudien – vergleichen die Wirkung des Eingriffs mit einer möglichst ähnlichen Vergleichsgruppe zufällig zugeordneter Patienten ohne diesen Parameter. Diese Königsdisziplin klinischer Studien ist jedoch mehr als andere anfällig für Fehler. Ihr Ergebnis ist dann je nachdem ein schwacher Hinweis oder ein starker Beweis für die zuvor aufgestellte These. 2. Ist die Studie für mich interessant? – Die Einleitung
Warum der ganze Aufwand? Schon die Einleitung verrät, ob die Studie wirklich Neues bringt oder ob sie nur irgendein Ergebnis eines Tests kommuniziert. Die persönliche Checkliste für die Prüfung:

Ist die Frage für meine ärztliche Praxis überhaupt relevant?

Ist die Versuchsplanung dazu geeignet, die Hypothese des Autors zu beweisen? Oder wurde versucht, anhand der Ergebnisse eine beweisbare Hypothese aufzustellen – frei nach dem Motto: Zuerst schießen und dann die Zielscheibe aufmalen.

Sind die in der Studie angegebenen Endpunkte wirklich entscheidend für den Therapieerfolg? Bei onkologischen Studien entscheidet die Überlebenszeit letztendlich über den Therapieerfolg. Ersatzendpunkte (Surrogat-Endpunkte) wie etwa “progressionsfreies Überleben“ korrelieren nicht immer mit dem Gesamtüberleben. Auch Krankheitsmarker liefern nicht jedes Mal ein zuverlässiges Abbild für das Fortschreiten der Krankheit. Studien, in denen der entscheidende Therapieerfolg ebenso wie der Ersatzendpunkt untersucht wurde, zeigen den Zusammenhang klar auf.

3. Per Abkürzer zum Ziel? – Methoden
Nicht immer lassen sich gute Hypothesen mit einem Minimum an Aufwand beweisen. Der Methodenteil verrät mögliche Tricksereien:

Wie wurden die entsprechenden Teilnehmer ausgewählt?

Wurde ein Votum der Ethikkommission eingeholt?

Nach welchen Kriterien wurden Teilnehmer eingeschlossen oder im umgekehrten Fall ausgeschlossen? Oder sorgten die ausgeschlossenen Teilnehmer dafür, dass das Ergebnis nach Wunsch ausfällt?

Reicht die Zahl der Patienten aus, um einen Effekt signifikant nachweisen zu können? Ein Artikel in Nature Reviews Neuroscience aus dem Jahr 2013 wies nach, dass nur 21 Prozent aller neurologischen Studien und lediglich 8 Prozent aller fMRT-Studien ausreichend munitioniert waren, um ein Ergebnis statistisch eindeutig zu beweisen.

Eine gute Studie ist ergebnisoffen. Deswegen kommt es bei der RCT ganz besonders auf die Randomisierung (zufällige Verteilung der Teilnehmer auf Behandlungs- und Kontrollgruppe) und die Verblindung von Patient, Behandler und Auswerter an:

Ist die Methode bei der Randomisierung genau beschrieben? Kann sie dafür sorgen, dass in beiden Gruppen vergleichbare Versuchsvoraussetzungen herrschen?

Ist die Studie doppelt verblindet? Weiß auch der Arzt nicht, ob er seinen Patienten mit einem Placebo oder der Prüfsubstanz behandelt?

Ist auch die Auswertung der individuellen Patientendaten verblindet?

Kann der Patient aus dem Versuchsablauf schließen, zu welcher Gruppe er gehört?

Bei einer Cross-over-Studie werden Kontroll- und Prüfgruppe nach einiger Zeit getauscht. Zumindest kurzfristige Effekte sollten dann in beiden Gruppen reproduzierbar sein. Generell gilt: Je ähnlicher sich Kontrolle und Fallgruppe sind, desto aussagekräftiger sind die Daten. Im Idealfall unterscheiden sie sich nur im untersuchten Merkmal. Das gilt auch für Beobachtungsstudien: Ein Arzt, der etwa wissen möchte, welche Risikofaktoren zu einer seltenen Krankheit beitragen, vergleicht dabei möglicherweise eine Population von Patienten aus einem großen Einzugsbiet mit einer regional eng begrenzten Kontrolle. In vielen Punkten dürften sich dann die beiden Gruppen unterscheiden, ohne dass sich daraus Schlüsse zur untersuchten Krankheit ziehen lassen.

Eine wichtige Information für den kritischen Studienleser ist die Zahl der Abbrecher: Ist sie in beiden Gruppen etwa gleich groß und im Vergleich zur Gesamtzahl so klein, dass sie keinen Einfluss auf das Ergebnis hat? Je nachdem ob diese Abbrecher in das Ergebnis mit einfließen oder außen vor bleiben, sprechen klinische Studienspezialisten von „Intention to treat“ oder „per protocol“. Letzteres sorgt für eher verfälschte Resultate.

4. Mehr Schein als sein? – Ergebnisse
Sind die Ergebnisse nur mittelmäßig, sollen aber so aussehen, als brächten sie echten Mehrwert? Gezieltes Weglassen von Informationen und Formatieren der Daten sind manchmal wie Nebelkerzen:

Relative Angaben können den Effekt einer Therapie verschleiern. Würde etwa eine neue Therapie bei Osteoporose eine 50-prozentige Risikoreduktion von zwei Prozent auf ein Prozent bewirken, bedeutet das, dass 100 Patienten mehrere Jahre behandelt werden müssten, um einen Knochenbruch zu verhindern.

„Wieviele Ereignisse müssten wegfallen, um den Effekt aufzuheben? Sind das nur wenige – oder gar in der Größenordnung der aus der Studie ausgeschiedenen – dann sollte der Leser das Ergebnis kritisch beurteilen.

Mehrere Stellen hinter dem Komma deuten oft auf eine Genauigkeit der Messung hin, die es nicht gibt und sind nur das Ergebnis mathematischer Operationen . Erst wenn die Streubreite der Ergebnisse ersichtlich ist, lässt sich auf die Präzision schließen.

5. Verkaufstaktische Argumente? – Diskussion
Ziehen die Autoren aus den Resultaten die richtigen Schlüsse? Hier sollte nicht nur etwas über die Beweiskraft der Ergebnisse stehen, sondern auch ein kritischer Blick auf folgende Punkte:

Schwächen der Untersuchung

Gibt es andere mögliche Schlussfolgerungen?

Weist der Autor darauf hin, dass weitere Untersuchungen das Ergebnis bestätigen müssen?

Lassen die Ergebnisse kausale Schlüsse zu? Oder gibt es Störfaktoren (Confounder), die das Ergebnis verzerren? Wer zum Beispiel den Zusammenhang zwischen Kaffeetrinken und koronarer Herzkrankheit untersucht, sollte den Störfaktor Rauchen (viele Kaffeetrinker sind starke Raucher) in seine Analyse miteinbeziehen.

Was ist der mögliche Nutzen einer neuen Therapie, die in der Studie getestet wurde? Welchen Patientengruppen würden davon profitieren?

Stimmen die Ergebnisse dieser Versuchsreihe mit denen aus früheren Studien überein? Wie lassen sich die Unterschiede erklären?

Stichwort Disease Mongering: Wird mit den Ergebnissen der Studie auf eine Therapie einer Krankheit hingewiesen, die möglicherweise gar nicht behandlungsbedürftig ist? Für die meisten Erkältungsbeschwerden braucht es keine Antibiotika.

Im Anhang sollte der Arzt noch auf mögliche Interessenkonflikte hinweisen. Könnte sich eine zu starke Verbindung zur Industrie auf die Berichterstattung auswirken? 6. Die Masse machts (nicht immer) – Metaanalysen
Wer sich aus den Ergebnissen einer einzigen Studie Hinweise für die Behandlung seiner Patienten erwartet, sollte immer bedenken, dass erst die gesicherte Wiederholung durch andere Wissenschaftler den Ergebnissen Sicherheit verleiht. Ist es demnach besser, sich auf Metaanalysen oder Cochrane-Reviews zu stützen? Nicht immer. Oft vermischen sich auch hier Studien mit guter und minderer Qualität. Eine vierstufige GRADE-Bewertung unterstützt die Review-Experten inzwischen bei der Erstellung von Leitlinien entsprechend der vorliegenden Studien. Aber selbst eine solche Einteilung hilft nicht immer gegen den „Publication Bias“. Manuskripte mit überraschenden und ganz neuen Daten haben eine wesentlich bessere Veröffentlichungs-Chance in einem hochrangigen Fachjournal als Wiederholungsstudien oder solche mit guter Studienkonzeption, aber ohne eindeutigem Ergebnis. Misslungene Wirkstofftests bleiben häufig in der Schublade. Regelmäßiger Austausch mit Experten ist deswegen genauso wichtig wie kritisches Lesen von Studiendaten. Der Autor hat weitere interessante Fundstellen im Netz zum kritischen Lesen von Studien zusammengetragen. Diese finden Sie, thematisch sortiert, hier.Bildquelle: Pedro, flickr / CC BY