Die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetikern konnte durch einen Enzym-Inhibitor im Mausmodell aufgehoben werden. Wenn sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen ließen, wäre das ein Segen für alle Betroffenen – oder eher ein Freifahrtschein für die absolute Maßlosigkeit?
Essen ohne nachzudenken und keine Insulinspritzen mehr – sieht so der Alltag für Typ-2-Diabetiker bald aus? Wenn sich die Ergebnisse aus dem Tierversuch übertragen lassen, könnten Diabetiker in Zukunft wesentlich unbeschwerter Leben – zumindest in den reichen Industriestaaten. Bei Mäusen mit Diabetes konnte ein neues Medikament, täglich einmal verabreicht, die Symptome des übergewichtsbedingten Diabetes aufheben. Aktuell können Diabetesmedikamente die Krankheit nur in Schach halten und Folgeschäden minimieren, eine Heilung ist bisher ausgeschlossen. Weil eine Insulinresistenz bisher nicht umkehrbar ist, müssen viele Diabetiker früher oder später Insulin spritzen, um den ihren Blutzuckerspiegel zu regulieren. Gelingt das nicht, drohen Folgeschäden wie Herz- und Nierenerkrankungen, Nervenschäden und Probleme beim Sehen.
Biochemisch betrachtet handelt es sich beim Insulinrezeptor um eine Tyrosinkinase, die nach der Aktivierung durch Insulin mehrere Moleküle phosphoryliert und damit ein Netzwerk an intrazellulären Stoffwechselvorgängen in Gang bringt. Den umgekehrten Prozess, also die Inaktivierung des Insulin-Rezeptors, steuern Tyrosin-Phosphatasen, indem sie den Insulin-Rezeptor dephosphorylieren. Eines dieser Enzyme ist LMPTP (low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase).
Wissenschaftler von der University of California in San Diego haben nun ein Molekül entdeckt, das LMPTP selektiv hemmen kann. Das Komfortable dabei: Der Wirkstoff ist oral verfügbar, muss also nicht wie Insulin gespritzt werden. „Wir haben LMPTP bei Mäusen zunächst im ganzen Organismus und dann in einzelnen Geweben ausgeschaltet“, schreiben die Immunologen, und weiter: „Unsere Untersuchungen zeigten, dass LMPTP wesentlich an der Entstehung von Diabetes durch Übergewicht beteiligt ist.“ Die Diabetes-fördernden Prozesse fanden dabei in der Leber statt. Dort erhöhte der Verlust von LMPTP die Phosphorylierung des Insulinrezeptors als Reaktion auf Insulin. „Wir vermuten, dass LMPTP eine Schlüsselrolle bei der Entstehung einer Insulinresistenz spielt und die Hemmung dieses Enzyms ein Heilungsansatz für den Typ-2-Diabetes darstellt“, so Studienleiterin Stephanie Standford.
Diese Vermutung bestätigte sich beim Versuch an Mäusen. Bei Tieren, die durch besonders hochkalorisches Futter an einem Typ-2-Diabetes erkrankt waren, konnte die tägliche Gabe eines selektiven LMPTP-Hemmers die Insulinresistenz rückgängig machen. Die Tiere waren nach der Medikamenteneinnahme wieder in der Lage, ihren Blutzuckerspiegel zu regulieren. Nebenwirkungen traten in einem Zeitraum von 4 Wochen über die Behandlung hinaus nicht bei den Mäusen auf. Auch ihr Gewicht wurde durch den LMPTP-Hemmer nicht beeinflusst. Im Jahr 2040 wird laut einer Prognose des IDF Diabetes Atlas jeder 10. Mensch weltweit unter Diabetes leiden. © IDF Diabetes Atlas LMPTP ist im Zusammenhang mit Diabetes-Typ-2 kein Unbekannter. Als die Immunologen das Gen, das für LMPTP kodiert, bei Mäusen komplett ausschalteten, entwickelten die Tiere trotz einer besonders fettreichen Ernährung keinen Diabetes. Weitere Versuche zeigten, dass eine so weitreichende Intervention gar nicht unbedingt nötig ist. Denselben Effekt erzielten die Immunologen nämlich auch, wenn sie LMPTP lediglich in der Leber lahmlegten. Das erhöhte die Aktivität des Insulinrezeptors, jedoch ohne erkennbare Nebenwirkungen. Sollte der LMPTP-Inhibitor auch beim Menschen in dieser Form arbeiten, wäre das Molekül das erste Therapeutikum, das eine Insulinresistenz rückgängig machen kann.
Tyrosin-Phosphatasen stehen schon länger im Fokus von Wissenschaftlern, die an Diabetes-Medikamenten arbeiten. Bisher scheiterten die Anstrengungen allerdings an der selektiven Hemmung eines bestimmten Enzyms. Werden auch andere Tyrosin-Phosphatasen ausgeschaltet, kommt es zu unerwünschten Nebenwirkungen. „Unsere Verbindung hemmt das Zielenzym sehr spezifisch. Der nächste Schritt ist nun zu testen, ob der LMPTP auch für Menschen sicher ist. Dann können wir seine Wirkung in klinischen Studien testen“, sagt Standford. Hier könnte der LMPTP-Inhibitor auch über Diabetes-Typ-2 hinaus nützlich sein, denn LMPTP wurde bereits mit Herzversagen und Tumorwachstum in Verbindung gebracht. Studienleiterin Stephanie Stanford mit Forscherkollege Nunzio Bottini. © Stephanie Stanford
„Die genetische Ausstattung des Menschen legt nahe, dass der LMPTP-Inhibitor auch für die humane Anwendung relevant sein könnte“, schreiben die Immunologen. Ob sich diese Vermutung allerdings bestätigt, werden weitere Versuche zeigen müssen. Bedarf gäbe es sicherlich zu Genüge: Weltweit leiden immer mehr Menschen unter Diabetes Typ 2. Alleine in Deutschland leben 6,5 Millionen Menschen mit Diabetes mellitus, 95 Prozent davon mit einem Diabetes Typ 2. Dieser tritt meist im höheren Lebensalter auf und ist mit starkem Übergewicht und Bewegungsmangel assoziiert. Der IDF-Diabetes-Atlas geht zudem von einer aktuellen Dunkelziffer von etwa 2 Millionen Menschen aus, die aktuell in Deutschland mit einem undiagnostizierten Diabetes leben. Diabeteskosten weltweit, jährlich. Credit: IDF Diabetes Atlas
Diabetes verursacht im Gesundheitssystem enorme Kosten: „Pro Jahr entstehen durch Diabetes und seine Folgekrankheiten Kosten von rund 35 Milliarden Euro für Behandlung, Pflege, Arbeitsunfähigkeit und Frühverrentung. Denn ein schlecht eingestellter Blutzucker führt Jahr für Jahr zu Amputationen, Neuerblindungen, einem Leben mit Dialyse oder Herz- und Gefäßkomplikationen: Drei Viertel aller Menschen mit Diabetes sterben letztlich an Herzinfarkt oder Schlaganfall“, heißt es im IDF-Diabetes-Atlas. Bei ca. 60.000 Hausärzten (ca. ein Arzt pro 1.500 Einwohner) in Deutschland betreut ein Hausarzt ca. 100 Patienten mit Diabetes. Verbreitung von Diabetes im Jahr 2015 und 2040. © IDF Diabetes Atlas
Doch wäre ein human wirksamer LMPTP-Inhibitor wirklich ein Segen? Wäre er nicht ein Freifahrschein für adipöse Menschen, nicht mehr auf ihr Gewicht achten zu müssen? Starkes Übergewicht habe andere Ursachen, sagt Professor Matthias Blüher, Leiter der Adipositas-Ambulanz für Erwachsene an der Universitätsklinik Leipzig, gegenüber der Süddeutschen Zeitung. Als Gründe nennt er: ungünstiges Essverhalten, verlangsamten Stoffwechsel oder eine ungünstige Bakterienbesiedlung des Darms. „Das sind allerdings alles Faktoren, die von den Betroffenen nicht gut beeinflussbar sind“, sagt Blüher, „denn aus Studien weiß man, dass bis zu 70 Prozent der Übergewichtsprobleme vererbt sind.“ Für die Betroffenen sei Übergewicht damit kaum zu verhindern.
Diabetes reversal by inhibition of the low-molecular-weight tyrosine phosphatase. Stanford, S.M. et al. Nat Chem Biol. 2017 Mar 27.
